La perfusion d’émulsion lipidique est recommandée comme antidote dans les intoxications aux anesthésiques locaux (AL) bien que son effet n’ait pas été démontré de manière contrôlée. Parmi les mécanismes d’action évoqués, le principal, Lipid Sink Theory, impliquerait la captation au sein des chylomicrons lipidiques des molécules d’AL et donc la création d’un volume de distribution additionnel. Ce modèle a été validé chez l’animal mais non chez l’homme. Nous avons conduit une étude pharmacocinétique de population pour tester cette hypothèse chez des volontaires.

Dans cette étude randomisée, double insu, en crossover, 16 volontaires (8 hommes, 8 femmes) ont reçu une perfusion continue de ropivacaine (ROP) ou de lévobupivacaine (LEVO) (8mg/min, maximum 120mg) et 2min après le début de la perfusion un bolus de 120 d’Intralipide^® 20 % (IL) ou de sérum physiologique (CPP IdF 6, NCT01602250). La perfusion d’AL était arrêtée à la manifestation des premiers signes d’imprégnation neurologique de toxicité par les volontaires (T0). Des prélèvements sanguins ont été effectués à T0, puis 2, 5, 8, 12, 20, 30 et 45min puis 1, 2, 3, 6 et 8h pour mesure de la concentration d’AL par chromatographie en phase gazeuse. Un modèle à deux compartiments a permis de calculer pour chacun des AL, volume initial de distribution (Vc) et clairance totale (Cl). Un compartiment additionnel (VdIL), décroissant exponentiellement avec le temps, a été ajouté à Vc, correspondant à l’IL selon la théorie du Lipid Sink. Nous avons utilisé le logiciel NONMEM V6. Le pic de concentrations observé (C_max) est rapporté.

Les doses moyennes administrées n’étaient pas différentes en présence d’Intralipide^® ou de placebo pour la ROP (75,7±29,1mg vs 81,7±22,3mg, respectivement) et pour la LEVO (69,4±26,2mg vs 80,8±31,7mg, respectivement). Les C_max n’étaient pas différentes entre les 4 groupes (Tableau 1), toutefois, il existait une différence de C_max des AL selon la présence d’IL ou PHY (p=0,015). Les co-variables poids et sexe ajoutées à Vc et clairance ne modifiaient pas la pharmacocinétique du modèle. Lorsqu’il était perfusé, l’IL induisait un volume de distribution additionnel augmentant le volume de distribution initial de près de 20 %. La demi-vie de disparition de ce volume additionnel était de 45min.

Cette étude est la première à mettre en évidence la réalité du mécanisme d’action par Lipid Sink chez l’homme. L’IL induit un volume de distribution de 8,43L et de 13,3 L pour la ROP et la LEVO, respectivement, ce qui diminue la concentration au pic de 25 % pour la ROP et de 30 % pour la LEVO. Cette diminution ne paraît toutefois pas suffisante pour prévenir la toxicité aux AL pour des concentrations usuelles mais pourrait se révéler pertinente pour de fortes concentrations. Ce volume de distribution disparaît avec une demi-vie de 45min.