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Paramètres pharmacocinétiques du médicament et rappel de quelques paramètres statistiques - 28/06/11

Doi : 10.1016/B978-2-294-01922-7.00047-2 
Tmax et Cmax (masse/volume)

Le Tmax est le temps d’atteinte de la concentration maximale Cmax ; en général, Tmax et Cmax sont en relation inverse. Un Tmax petit signifie une absorption rapide et complète entraînant une Cmax élevée.

Pour des médicaments hypnotiques, on recherchera un Tmax court. Un Tmax grand peut aussi indiquer une résorption plus étalée du médicament dans le tube digestif et donc plus sujette aux effets de l’alimentation. La voie parentérale intramusculaire conduit en général à des Tmax courts. Pour la manifestation d’un effet rapide sédatif ou hypno-sédatif on choisira un composé dont le Tmax est court. Paradoxalement, pour un médicament comme le diazépam, la voie intramusculaire va conduire à un effet sédatif qui se manifestera très tardivement car, en raison du pH du tissu musculaire, la précipitation du principe actif va entraîner une diminution de sa solubilité et de sa mise à disposition biologique. Tmax et Cmax peuvent aussi influencer la toxicité d’un principe actif. Exemple : L’amitriptyline est un antidépresseur imipraminique qui possède des propriétés anti-arythmiques stabilisantes de membrane. Sa cardiotoxicité diminue quand la Cmax est réduite et que son Tmax augmente par une modification galénique.

Biodisponibilité

C’est la quantité de principe actif qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle il l’atteint. Ce deuxième terme de la définition est souvent oublié, et l’on va conclure à la bioéquivalence de 2 formes galéniques d’un même principe actif en se fondant seulement sur les valeurs des aires sous la courbe des concentrations sériques ou plasmatiques sans comparer les Tmax et Cmax.

Plus la biodisponibilité d’un principe actif, à partir d’une forme galénique, est élevée, moins elle sera sujette aux variations interindividuelles.

T 1/2 d’élimination : demi-vie d’élimination

Ce paramètre est, en principe, à la base du rythme d’administration du médicament. Il correspond au temps au bout duquel la quantité de principe actif ou sa concentration est réduite de moitié. Théoriquement, dans le cas d’un processus linéaire, un principe actif doit être administré toutes les demi-vies, pour maintenir un état d’équilibre des concentrations plasmatiques.

Ainsi, il est licite de s’interroger sur certains principes actifs dont la demi-vie d’élimination est de plusieurs jours, et qui continuent à être administrés tous les jours alors que le rythme d’administration des autres s’adapte bien à la demi-vie.

Exemple 1 : Celui de la fluoxétine est particulièrement frappant : sa demi-vie d’élimination en dose unique est égale à 1,9 jour, et en dose répétée elle atteint une valeur comprise entre 7 et 15 jours. Aux États-Unis, il existe une forme orale à libération prolongée de fluoxétine. Or, on sait que le temps de transit dans l’intestin grêle où se fait la résorption est de 8 heures environ. Aux yeux des pharmaciens galénistes français, cette forme ne se justifie pas. Un rythme d’administration de 1 à 2 doses par semaine apparaîtrait plus approprié.

Exemple 2 : La demi-vie apparente d’élimination des neuroleptiques classiques à libération prolongée va imposer leur schéma posologique :

Décanoate de flupentixol. T1/2=17 j : une injection tous les 15 jours.
Décanoate d’halopéridol. T1/2=21 j : une injection tous les 28 jours.
Décanoate de zuclopenthixol. T1/2=19 j ; une injection tous les 15 à 28 jours.

Cette demi-vie est fonction de la clairance et du volume de distribution.

LinéaritéLinéarité en fonction des doses

La cinétique est linéaire en fonction des doses quand l’augmentation des concentrations sériques varie proportionnellement à la dose administrée.

Le processus de résorption ou d’élimination ne dépend pas de cette dose. On peut observer une non-linéarité avec évolution en plateau si le médicament sature son processus de résorption active ou une évolution exponentielle s’il inhibe son processus de biodégradation. La loi de résorption et d’élimination (qui suit une loi d’ordre 1), qui s’exprime par une droite en coordonnées semi-logarithmique, n’est plus respectée.

Linéarité en fonction du temps

La cinétique est linéaire en fonction du temps quand après administrations répétées et atteintes de l’état d’équilibre, la demi-vie d’élimination reste la même, donc que la clairance ne dépend pas du temps d’administration. Si la pharmacocinétique est linéaire en fonction du temps, la surface sous la courbe des concentrations sériques entre deux administrations est égale à la surface sous la courbe extrapolée à l’infini pour une même dose unique administrée. Si la clairance diminue et si l’on poursuit le même rythme d’administration, le médicament s’accumulera.

Un médicament dont la cinétique est linéaire en fonction des doses et du temps est plus facile à manier qu’un médicament dont la cinétique n’est pas linéaire.

Les médicaments dont la pharmacocinétique n’est pas linéaire et dont la demi-vie d’élimination ainsi que celle du métabolite actif est très longue devraient être réservés à des situations pour lesquelles les bénéfices thérapeutiques sont supérieurs aux désavantages dus à cette pharmacocinétique.

Clairance

La clairance corporelle est le volume de sang totalement débarrassé ou épuré d’une substance par unité de temps. Cette clairance totale (unité : volume/temps) ou corporelle est la somme des clairances hépatique, rénale et pulmonaire. Si la clairance métabolique diminue parce que les enzymes de biotransformation du médicament se saturent au cours du temps, la demi-vie d’élimination va augmenter (fluoxétine, paroxétine) ; cela n’est pas observé si la biosynthèse de ces enzymes est stimulée (carbamazépine).

Volume de distribution

Il s’agit du volume dans lequel il faudra diluer le médicament pour obtenir une concentration égale à la concentration plasmatique. Cette grandeur virtuelle exprime la fixation tissulaire du médicament (unité : volume/masse corporelle).

État d’équilibre

L’état d’équilibre des concentrations plasmatiques d’un principe actif est défini comme un état de stabilité des concentrations moyennes évoluant entre deux limites Cmax et Cmin si les apports du médicament compensent les quantités éliminées.

Théoriquement cet état, est atteint au bout de 6 demi-vies lorsque leur administration se fait toutes les demi-vies et pour une même dose. À l’état d’équilibre, la surface sous la courbe des concentrations sériques entre deux temps d’administration est égale à la surface sous la courbe des concentrations sériques extrapolée à l’infini pour une administration unique. Le rapport de ces deux valeurs donne le coefficient d’accumulation de la substance. Ce paramètre n’est valable que tant que la pharmacocinétique est linéaire en fonction des doses et en fonction du temps.

Taux de liaison aux protéines plasmatiques

La liaison aux protéines plasmatiques est le résultat de réactions d’équilibre complexes influencées par les états physiologiques (âge, grossesse) ou pathologiques (insuffisance hépatique, insuffisance rénale, dénutrition). Les conséquences cliniquement visibles ne sont pas toujours importantes. Pour la pratique, il est nécessaire de savoir que deux médicaments très fortement liés aux protéines plasmatiques (90 à 99 %) peuvent entrer en compétition par rapport à leurs sites de liaison et entraîner une augmentation de la fraction libre de l’un d’entre eux avec majoration de l’effet voire de la toxicité. Des états pathologiques avec hypoprotidémie peuvent entraîner aussi une augmentation de la fraction libre.

Idéalement, les propriétés cinétiques d’un médicament devraient être prises en considération pour sa prescription à un malade. La mesure régulière des taux circulants peut aider à la prescription, même si ces taux ne sont qu’une mesure indirecte de la concentration du médicament dans la biophase ; ces taux plasmatiques sont quand même en équilibre avec les taux tissulaires. Cette mesure est utile :

pour les médicaments dont la variabilité interindividuelle de ces taux est importante ;
pour les médicaments dont la marge thérapeutique est réduite : sels de lithium, antiépileptiques, thymorégulateurs, antidépresseurs imipraminiques ;
pour les médicaments dont le métabolisme peut être modifié par des médicaments associés ;
pour les malades qui sont des métaboliseurs ultrarapides ;
pour s’assurer de la bonne observance des traitements.

Rappel de quelques termes statistiquesPuissance statistique

La capacité d’un test à déceler une différence entre les résultats de mesures pratiquées sur deux groupes que l’on veut comparer dépend du risque choisi β, dit de deuxième espèce. Ce risque β est celui de conclure à l’absence de différence alors qu’elle existe, c’est-à-dire à accepter l’hypothèse nulle H0 alors qu’elle est fausse. H0 stipule que les deux groupes ne sont pas différents. La puissance statistique est égale à 1 − β, soit 90 % si le risque β choisi est de 10 %.

Le risque dit de première espèce ⍺ est celui de conclure, à tort, à la présence d’une différence.

Méta-analyse des essais thérapeutiques

Un essai thérapeutique vise à « répondre à une question » ; par exemple : « Une substance X, comparée à un traitement placebo ou à un traitement de référence, réduit-elle l’intensité des signes et des symptômes psychotiques ? »

Il arrive que, pour répondre à une même question, plusieurs essais thérapeutiques aient été menés mais que : le nombre de sujets traités dans ces essais soit insuffisant pour faire apparaître une différence significative au plan statistique ; les résultats soient, d’une étude à l’autre, contradictoires.

Pour augmenter la puissance statistique des tests appliqués, on regroupe les résultats de différents essais dont la méthode est similaire.

Taille de l’effet (effect size)

Dans deux groupes de résultats, on compare la réduction des intensités des signes et des symptômes psychotiques mesurées à l’aide d’une échelle lors de deux traitements différents. Cette variable pourra être retenue si la taille de l’effet est moyenne ou grande par exemple.

La taille de l’effet est la différence des moyennes des résultats divisée par l’écart-type combiné des deux groupes. Elle est qualifiée de petite lorsqu’elle est ≤ 0,2 et de grande lorsqu’elle est ≥ 0,8. Il s’agit d’une différence, donc plus sa valeur tend vers 0, plus elle est négligeable. Un calcul de la taille de l’effet est effectué dans les méta-analyses des essais thérapeutiques.

Intervalle de confiance des résultats statistiques

Cet intervalle représente l’étendue des valeurs où la valeur réelle a la plus grande probabilité d’être présente : par exemple 95 % de chances de s’y trouver.

Une valeur peut être une différence de résultats de mesures (taille d’effet) ; si la valeur « 0 » se trouve dans l’intervalle de confiance, la différence n’est pas significative.

Une valeur peut être un rapport de résultats de mesures (risque relatif) ; si la valeur « 1 » se trouve dans l’intervalle de confiance, le rapport n’est pas significatif.

Risque relatif (RR)

Exemple 1 : deux groupes de patients souffrant d’un trouble bipolaire de l’humeur sont suivis au long cours. Les patients du premier groupe sont traités par les sels de lithium, les patients du second groupe sont traités par un anti-comitial.

Le risque relatif de survenue d’une hypothyroïdie lors du traitement par les sels de lithium sera l’incidence des hypothyroïdies dans le premier groupe divisé par l’incidence des hypothyroïdies dans le second groupe (sujets exposés au lithium/sujets non exposés). Ce risque est significativement augmenté s’il est supérieur à 1 et que cette valeur 1 n’est pas comprise dans l’intervalle de confiance des résultats statistiques.

Exemple 2 : deux groupes de patients souffrant d’un trouble psychotique sont suivis au long cours. Les patients du premier groupe sont traités par la clozapine, les patients du second groupe sont traités par un neuroleptique classique. Le risque relatif de survenue d’un syndrome parkinsonien lors du traitement par la clozapine sera l’incidence de ces syndromes dans le premier groupe, divisée par l’incidence de ces mêmes syndromes dans le second groupe. Ce risque est significativement réduit s’il est inférieur à 1 et que cette valeur 1 n’est pas comprise dans l’intervalle de confiance des résultats statistiques.

Les calculs de risque relatif s’appliquent aux études prospectives.

Odds ratio (OR)

Dans les études dites « cas témoins », on préfère utiliser les odds ratios ou rapports de cotes plutôt que les risques relatifs.

Supposons une population de patients (B) souffrant d’un trouble dépressif majeur traités par un médicament ISRS ; on recense le nombre de cas de survenue d’un syndrome sérotoninergique (A). Des patients témoins (D) sont appariés selon l’âge, le sexe, la durée de la maladie et sont traités par un médicament imipraminique ; on relève là encore le nombre de cas de survenue d’un syndrome sérotoninergique (C).

L’odd ratio du risque de survenue d’un syndrome sérotoninergique lors du traitement par un ISRS administré au long cours est égal à : A/B/C/D. Les calculs d’odd ratio s’appliquent aux études rétrospectives.



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