Les chémokines sont des protéines de petit poids moléculaire (8-11 kDa) ayant une activité chimiotactique pour les leucocytes. Il existe environ 60 chémokines, réparties en 4 familles en fonction de la position de groupes cystéines en position aminoterminale (C, CC, CXC, CX₃C). Les chémokines appartenant à une même famille n’ont pas nécessairement la même fonction ou les mêmes cibles. Pour cette raison, elles ont été séparées en fonction de leurs rôles dans l’inflammation ou en situation d’homéostasie. Les chémokines « inflammatoires » sont induites dans de nombreux types de lésions tissulaires, en réponse à des cytokines pro-inflammatoires : facteur de nécrose tumorale α (TNFα), interférons (IFN) α et γ, interleukine 1 (IL-1), etc. Ainsi, CXCL8 (ou IL-8), CCL2 (ou MCP-1 : monocyte chemotactic protein-1) et CXCL1 (ou GRoα : growth-regulated oncogene α) jouent un rôle important dans le recrutement et l’activation des polynucléaires neutrophiles et des macrophages, alors que CXCL9 (ou MIG : monokine induced by interferon-γ), CXCL10 (ou IP-10 : interferon-inducible protein 10) et CXCL11 (ou I-TAC : interferon-inducible T-cell alpha chemoattractant) sont impliquées dans le recrutement des lymphocytes T activés <sup>[1Moser B, Loetscher P : Lymphocyte traffic control by chemokines. Nat Immunol 2001 ; 2 : 123-8.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[2Proudfoot AE : Chemokine receptors: multifaceted therapeutic targets. Nat Rev Immunol 2002 ; 2 : 106-15.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. CCL5 (ou RANTES : regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted), est une chémokine pouvant être active sur les lymphocytes T, les éosinophiles et les mastocytes. La réponse aux chémokines est médiée par des récepteurs transmembranaires couplés aux protéines Gi/Go et sensibles à la toxine pertussis <sup>[1Moser B, Loetscher P : Lymphocyte traffic control by chemokines. Nat Immunol 2001 ; 2 : 123-8.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[2Proudfoot AE : Chemokine receptors: multifaceted therapeutic targets. Nat Rev Immunol 2002 ; 2 : 106-15.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. De nombreuses chémokines se lient à plusieurs récepteurs et plusieurs récepteurs reconnaissent plusieurs chémokines. Toutefois, malgré cette apparente redondance, de nombreux travaux ont montré que l’expression de chémokines et de leurs récepteurs paraît bien contrôlée, puisqu’il est possible de bloquer leur effet et ainsi de limiter la réponse inflammatoire dans plusieurs modèles <sup>[2Proudfoot AE : Chemokine receptors: multifaceted therapeutic targets. Nat Rev Immunol 2002 ; 2 : 106-15.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[3Gerard C, Rollins BJ : Chemokines and disease. Nat Immunol 2001 ; 2 : 108-15.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>.

Dans des modèles de greffe rénale et cardiaque, l’ischémie-reperfusion a induit la production rapide de cytokines pro-inflammatoires (TNFα et IL-1) par le greffon. Ces cytokines étaient responsables de l’expression de certaines chémokines : Groα et IL-8, et ainsi du recrutement et de l’activation des neutrophiles <sup>[3Gerard C, Rollins BJ : Chemokines and disease. Nat Immunol 2001 ; 2 : 108-15.

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Le poumon greffé est également très sensible au phénomène d’ischémie-reperfusion, il est alors le siège d’une rapide infiltration par des neutrophiles produisant différentes enzymes et des radicaux libres. Inoue et coll. <sup>[4Inoue K, Suzuki S, Kubo H, Ishida I, Ueda S, Kondo T : Effects of rewarming on nuclear factor-kappaB and interleukin 8 expression in cold-preserved alveolar epithelial cells. Transplantation 2003 ; 76 : 409-15.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> ont récemment montré, in vitro, en utilisant des cellules épithéliales A549 maintenue 5 heures à 4 °C, que le réchauffement rapide à 37 °C induisait l’activation de NF-κB, un important facteur de transcription pro-inflammatoire, elle-même responsable de la rapide expression de l’ARN messager pour l’IL-8 et de l’accumulation d’IL-8 dans le milieu de culture. Cette production thermodépendante d’IL-8, clairement réduite par la dexaméthasone, pourrait être en partie responsable de l’influx de neutrophiles dans cette situation.

Différents modèles animaux de transplantation d’organe suggèrent que plusieurs paires de chémokines et leurs récepteurs interviennent à des moments différents du processus de rejet. Ainsi, des souris, dont certains gènes ont été éliminés par manipulation génétique (knock-out ou KO), ont permis de mieux comprendre le rôle de certaines chémokines dans la transplantation. Par exemple, dans des modèles de transplantation cardiaque hétérotopique, les souris KO pour CCR1 et CCR5 avaient une survie nettement prolongée par rapport aux souris contrôles, et l’adjonction de faibles doses de ciclosporine A (CsA) avait un effet synergique sur la survie <sup>[3Gerard C, Rollins BJ : Chemokines and disease. Nat Immunol 2001 ; 2 : 108-15.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[5Colvin BL, Thomson AW : Chemokines, their receptors, and transplant outcome. Transplantation 2002 ; 74 : 149-55.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Dans le même type de modèle, l’expression d’IP-10 était augmentée 3 jours avant le rejet aigu, alors que celle de MIG et d’I-TAC apparaissaient au pic du rejet aigu. Dans une autre étude, des souris KO pour CXCR3, le récepteur de MIG et de l’IP-10, ont survécu plus de 55 jours sans immunosuppresseurs. Enfin, des études sur des biopsies de greffons cardiaques humains ont montré une bonne corrélation entre, d’une part, l’expression de l’IP-10 et CXCR3 et, d’autre part, la présence d’un rejet aigu, suggérant que ces mêmes chémokines jouent aussi un rôle dans le rejet de greffe cardiaque chez l’homme.

Comparé aux autres organes solides, le poumon transplanté présente un taux de rejet chronique (BO) élevé. Le facteur de risque le plus important pour l’apparition d’une BO est le développement de rejets aigus multiples. Le rejet aigu est initié par des lymphocytes T, spécifiques pour des allo-antigènes, qui infiltrent le greffon et conduisent à sa dysfonction. Le rejet aigu et la persistance d’une infiltration mononucléaire péribronchiolaire conduisent à une fibrose progressive et à l’oblitération des voies aériennes périphériques. Belperio et coll. ont investigué le rôle de MCP-1 et des trois chémokines : MIG, IP-10 et I -TAC, dans la pathogenèse de la BO <sup>[6Belperio JA, Keane MP, Burdick MD, Lynch JP, 3rd, Xue YY, Berlin A, Ross DJ, Kunkel SL, Charo IF, Strieter RM : Critical role for the chemokine MCP-1/CCR2 in the pathogenesis of bronchiolitis obliterans syndrome. J Clin Invest 2001 ; 108 : 547-56.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[7Belperio JA, Keane MP, Burdick MD, Lynch JP, 3rd, Xue YY, Li K, Ross DJ, Strieter RM : Critical role for CXCR3 chemokine biology in the pathogenesis of bronchiolitis obliterans syndrome. J Immunol 2002 ; 169 : 1037-49.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Après avoir observé que ces chémokines étaient augmentées dans le lavage bronchoalvéolaire (LBA) de patients développant une BO, ces auteurs ont étudié un modèle murin de transplantation trachéale hétérotopique. L’expression de ces chémokines était également augmentée, celle de MCP-1 était accompagnée d’un recrutement de macrophages, tandis que l’expression de MIG, d’IP-10 et d’I-TAC était corrélée à l’infiltration lymphocytaire. L’infiltration du greffon par les macrophages ou les lymphocytes, les lésions épithéliales et les dépôts de matrice extracellulaire, étaient réduits chez les souris KO pour CCR2 (le récepteur pour MCP-1) <sup>[6Belperio JA, Keane MP, Burdick MD, Lynch JP, 3rd, Xue YY, Berlin A, Ross DJ, Kunkel SL, Charo IF, Strieter RM : Critical role for the chemokine MCP-1/CCR2 in the pathogenesis of bronchiolitis obliterans syndrome. J Clin Invest 2001 ; 108 : 547-56.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, ou lors de la neutralisation de CXCR3 ou de ses ligands <sup>[7Belperio JA, Keane MP, Burdick MD, Lynch JP, 3rd, Xue YY, Li K, Ross DJ, Strieter RM : Critical role for CXCR3 chemokine biology in the pathogenesis of bronchiolitis obliterans syndrome. J Immunol 2002 ; 169 : 1037-49.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Des données similaires ont été obtenues en étudiant la présence et le rôle de CCL5 dans le rejet aigu en transplantation pulmonaire humaine et dans un modèle de transplantation allogénique chez le rat <sup>[8Belperio JA, Burdick MD, Keane MP, Xue YY, Lynch JP, 3rd, Daughert BL, Kunkel SL, Strieter RM : The role of the CC chemokines, RANTES in acute lung allograft rejection. J Immunol 2000 ; 165 : 461-72.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Récemment, Meloni et coll. <sup>[9Meloni F, Cascina A, Paschetto E, Marone Bianco A, Morosini M, Pellegrini C, Fietta A, Vitulo P, Pozzi E, Vigano M : Monocyte chemoattractant protein-1 levels in bronchoalveolar lavage fluid of lung-transplanted patients treated with tacrolimus as rescue treatment for refractory acute rejection. Transplant Proc 2003 ; 35 : 1523-6.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> ont montré que le passage de la CsA au tacrolimus, chez 18 patients présentant un rejet aigu réfractaire, permettait une diminution significative des taux de MCP-1 dans le LBA, alors que ceux d’IL-8, IP-10, et des cytokines pro- inflammatoires IL-12, IL-18 et IFNγ n’étaient pas modifiés. Cette diminution était associée à une réduction du nombre de rejets aigus et du degré de rejet. Comme dans le rejet de greffe cardiaque, MIG, IP-10 et I-TAC ainsi que les lymphocytes CXCR3+ semblent donc jouer un rôle prépondérant en transplantation pulmonaire. Récemment, Belperio et coll. ont étudié l’effet d’un anticorps polyclonal (ACp) anti-MIG dans un modèle d’allogreffe orthotopique chez le rat <sup>[10Belperio JA, Keane MP, Burdick MD, Lynch JP, 3rd, Zisman DA, Xue YY, Li K, Ardehali A, Ross DJ, Strieter RM : Role of CXCL9/CXCR3 chemokine biology during pathogenesis of acute lung allograft rejection. J Immunol 2003 ; 171 : 4844-52.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>). Par PCR quantitative d’un homogénat de poumon, ils ont observé une élévation importante du taux de MIG et dans une moindre mesure de ceux d’IP-10 et de CXCR3 dès le 4e jour post-transplantation. L’administration intrapéritonéale de l’ACp anti-MIG a permis une nette diminution du recrutement de macrophages, de lymphocytes CD3, CD8, NK, B, et surtout de lymphocytes CD4. Histologiquement, il y avait également une diminution significative des infiltrats périvasculaires, péribronchiques et alvéolaires. Cet effet bénéfique tendait à diminuer dès le 10e jour post-transplantation, mais était prolongé à au moins 20 jours avec de faibles doses de CsA.

Si l’infiltration du greffon par les lymphocytes, notamment T, et les macrophages jouent certainement un rôle prépondérant dans le rejet aigu, et secondairement dans le rejet chronique, il semble que les neutrophiles soient aussi impliqués dans la BO <sup>[11Zheng L, Walters EH, Ward C, Orsida B, Whitford H, Williams TJ, Kotsimbos T, Snell GI : Airway neutrophilia in stable and bronchiolitis obliterans syndrome patients following lung transplantation. Thorax 2000 ; 55 : 53-9.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Des taux élevés d’IL-8 ont été détectés dans le lavage broncho-alvéolaire de patients présentant une BO et ceux-ci étaient corrélés avec le nombre de neutrophiles <sup>[12DiGiovine B, Lynch JP, 3rd, Martinez FJ, Flint A, Whyte RI, Iannettoni MD, Arenberg DA, Burdick MD, Glass MC, Wilke CA, Morris SB, Kunkel SL, Streiter RM : Bronchoalveolar lavage neutrophilia is associated with obliterative bronchiolitis after lung transplantation: role of IL-8. J Immunol 1996 ; 157 : 4194-202.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Bien qu’une source importante d’IL8 soit l’épithélium bronchique, les cellules musculaires lisses (CML) sont également impliquées dans ce processus <sup>[12DiGiovine B, Lynch JP, 3rd, Martinez FJ, Flint A, Whyte RI, Iannettoni MD, Arenberg DA, Burdick MD, Glass MC, Wilke CA, Morris SB, Kunkel SL, Streiter RM : Bronchoalveolar lavage neutrophilia is associated with obliterative bronchiolitis after lung transplantation: role of IL-8. J Immunol 1996 ; 157 : 4194-202.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Récemment, Vanaudenaerde et coll. <sup>[13Vanaudenaerde BM, Wuyts WA, Dupont LJ, Van Raemdonck DE, Demedts MM, Verleden GM : Interleukin-17 stimulates release of interleukin-8 by human airway smooth muscle cells in vitro: a potential role for interleukin-17 and airway smooth muscle cells in bronchiolitis obliterans syndrome. J Heart Lung Transplant 2003 ; 22 : 1280-3.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> ont montré que l’IL-17, une cytokine sécrétée par les lymphocytes T activés et probablement capable d’amplifier la réaction inflammatoire, induit in vitro la sécrétion d’lL-8 par des CML humaines, établissant ainsi une nouvelle connexion entre lymphocytes et neutrophiles dans le processus de la BO.

L’ensemble de ces résultats démontre que le rejet de greffe pulmonaire est un phénomène complexe, faisant intervenir de nombreuses cytokines et chémokines responsables du recrutement et de l’activation de différents types de leucocytes. De plus, ces données suggèrent que certains antagonistes de chémokines ou de leurs récepteurs pourraient prochainement faire partie de l’arsenal thérapeutique en transplantation <sup>[2Proudfoot AE : Chemokine receptors: multifaceted therapeutic targets. Nat Rev Immunol 2002 ; 2 : 106-15.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. À ce propos, dans un étude récente, Naidu et coll. <sup>[14Naidu BV, Farivar AS, Krishnadasan B, Woolley SM, Grainger DJ, Verrier ED, Mulligan MS : Broad-spectrum chemokine inhibition ameliorates experimental obliterative bronchiolitis. Ann Thorac Surg 2003 ; 75 : 1118-22.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, ont utilisé un inhibiteur « large-spectre » de chémokines (NR58.3.14.3) dans un modèle de transplantation trachéale chez le rat. Ils ont constaté que le NR58.3.14.3 permet une augmentation de 75 % de la lumière trachéale au 14e jour post-transplantation, comparé à une molécule contrôle. De plus, l’infiltration leucocytaire était réduite significativement et l’épithélium bronchique nettement mieux conservé dans le groupe traité. Enfin, l’expression de TNFα, IL-6 et IFNγ était diminuée, réduisant ainsi le phénomène d’amplification de la réponse inflammatoire.