La muqueuse respiratoire représente une interface entre le monde extérieur et le milieu intérieur. Toutefois, cette interface n’est pas qu’une barrière physique aux différents pathogènes et aux particules aériennes. L’épithélium respiratoire est un partenaire à part entière du système immunitaire, répondant aux stimuli externes par la sécrétion de différentes protéines, telles que des cytokines, des chémokines et des peptides antimicrobiens (défensines, cathélicidines). Ces derniers sont des médiateurs importants du système immunitaire inné et contribuent au contrôle anti-infectieux des voies respiratoires. Différents articles ont récemment permis de mieux comprendre la régulation de ces médiateurs au niveau pulmonaire.

Les défensines sont produites en abondance par les tissus impliqués dans la défense antimicrobienne, tels que la peau, les muqueuses intestinale et respiratoire. Ce sont des peptides cationiques de 3.5-6 kD divisés en 2 sous-familles en fonction de leur structure tertiaire. Les α-défensines HNP (human neutrophil peptide) 1, 2 et 3 sont principalement synthétisées sous forme de prépropeptide par les promyélocytes, puis stockées dans les granules azurophiles des neutrophiles (tableau II), mais peuvent aussi être induites dans les monocytes et les lymphocytes CD8+. Les α-défensines HD (human defensin) 5 et 6 sont, par contre, constitutivement produites par les cellules de Paneth du tube digestif. Les β-défensines sont sécrétées par de nombreux épithélia ; par exemple, HBD (human β-defensin) 1 est constitutivement produite notamment par les tubules rénaux et les kératinocytes, alors que les HBD 2, 3 et 4 sont induites dans les kératinocytes, et les cellules épithéliales bronchiques et intestinales en réponse à l’IL-1 et/ou au lipopolysaccharide (LPS) <sup>[1Oppenheim JJ, Biragyn A, Kwak LW, Yang D : Roles of antimicrobial peptides such as defensins in innate and adaptive immunity. Ann Rheum Dis 2003 ; 62 : 17-21.

Cliquez ici pour aller à la section Références] [2Ganz T : Defensins: antimicrobial peptides of innate immunity. Nat Rev Immunol 2003 ; 3 : 710-20.

Cliquez ici pour aller à la section Références] [3O’Neil DA : Regulation of expression of beta-defensins: endogenous enteric peptide antibiotics. Mol Immunol 2003 ; 40 : 445-50.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. La régulation de HBD2 est également dépendante, en particulier au niveau des cellules trachéales, de l’activation du TLR (Toll-like receptor) 4, une molécule exprimée à la surface cellulaire et impliquée dans la reconnaissance du LPS conjointement avec CD14.

Les défensines ont une activité antimicrobienne contre certaines bactéries, les protozoaires, les moisissures et certains virus. Cette activité est en grande partie liée à leurs charges électrostatiques qui leur permettent de perméabiliser la membrane des pathogènes-cibles <sup>[2Ganz T : Defensins: antimicrobial peptides of innate immunity. Nat Rev Immunol 2003 ; 3 : 710-20.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Les concentrations de défensines dans les sites inflammatoires peuvent être élevées comme récemment démontré dans le psoriasis. <sup>[4Ong PY, Ohtake T, Brandt C, Strickland I, Boguniewicz M, Ganz T, Gallo RL, Leung DY : Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. N Engl J Med 2002 ; 347 : 1151-60.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. À l’inverse, une incapacité de produire des défensines en quantité suffisante pourrait contribuer aux surinfections observées dans la dermatite atopique <sup>[4Ong PY, Ohtake T, Brandt C, Strickland I, Boguniewicz M, Ganz T, Gallo RL, Leung DY : Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. N Engl J Med 2002 ; 347 : 1151-60.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Enfin, du fait de leur charge positive, les défensines sont sensibles à la concentration de NaCl. Dans la mucoviscidose, il a été montré que la concentration élevée de NaCl dans les voies aériennes inhibe l’activité antibactérienne des défensines.

Enfin, les défensines ont également une fonction chimiotactique inhibable par la toxine pertussis, ce qui les rapproche, fonctionnellement, de la famille des chémokines. Les β-défensines HBD1 et 2 utilisent le récepteur CCR6, exprimé à la surface des lymphocytes T mémoire (CD45RO) et des cellules dendritiques immatures, et bloquent la liaison de la chémokine CCL20 (ou LARC : liver- and activation regulated chemokine), le ligand de CCR6 (1). Par contre, HBD3 agit sur les monocytes par un autre récepteur que CCR6. HNP1, 2 et 3 induisent le recrutement de monocytes, de lymphocytes T naïfs et de cellules dendritiques immatures via un récepteur encore non connu. Certaines α-défensines sont également capables de se lier au récepteur de l’ACTH sans l’activer, inhibant ainsi la production de glucocorticoïdes <sup>[5Zhu Q, Solomon S : Isolation and mode of action of rabbit corticostatic (antiadrenocorticotropin) peptides. Endocrinology 1992 ; 130 : 1413-23.

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Deux travaux ont récemment étudié la régulation de l’expression de HBD2 par TLR2, un membre de la famille des récepteurs Toll-like <sup>[6Hertz CJ, Wu Q, Porter EM, Zhang YJ, Weismuller KH, Godowski PJ, Ganz T, Randell SH, Modlin RL : Activation of Toll-like receptor 2 on human tracheobronchial epithelial cells induces the antimicrobial peptide human beta defensin-2. J Immunol 2003 ; 171 : 6820-6.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[7Wang X, Zhang Z, Louboutin JP, Moser C, Weiner DJ, Wilson JM : Airway epithelia regulate expression of human beta-defensin 2 through Toll-like receptor 2. Faseb J 2003 ; 17 : 1727-9.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Les TLR sont capables de reconnaître différents type de pathogènes. En particulier, TLR2 reconnaît les bactéries Gram négatif et positif (via un polypeptide bactérien, le BLP (pour « bacterial lipopeptide »), et active des médiateurs intracellulaires, en particulier NF-κB, au niveau de cellules telles que les monocytes. Cette activation cellulaire est responsable de la défense antibactérienne et notamment de la sécrétion de HBD2 <sup>[8Becker MN, Diamond G, Verghese MW, Randell SH : CD14-dependent LPS-induced β-defensin-2 expression in human tracheobronchial epithelium. J Biol Chem 2000 ; 275 : 29731-6.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Hertz et coll. <sup>[6Hertz CJ, Wu Q, Porter EM, Zhang YJ, Weismuller KH, Godowski PJ, Ganz T, Randell SH, Modlin RL : Activation of Toll-like receptor 2 on human tracheobronchial epithelial cells induces the antimicrobial peptide human beta defensin-2. J Immunol 2003 ; 171 : 6820-6.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> ont récemment étudié la production de HBD2 et d’IL-8 par des cellules bronchiques primaires humaines (CBPH) polarisées in vitro, en réponse à la stimulation de TLR2 par du BLP synthétique. Les auteurs ont démontré la présence de TLR2 au niveau des cellules basales de l’épithélium, confirmant ainsi des résultats préalables <sup>[8Becker MN, Diamond G, Verghese MW, Randell SH : CD14-dependent LPS-induced β-defensin-2 expression in human tracheobronchial epithelium. J Biol Chem 2000 ; 275 : 29731-6.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. TLR2 était également exprimé par les cellules du tissu conjonctif sous-épithélial et par les CBPH. L’activation par un BLP synthétique provoquait la production d’IL-8 (dose-dépendante), et d’HBD2 fonctionnel ayant une activité microbicide. Dans un autre travail, Wang et coll. <sup>[7Wang X, Zhang Z, Louboutin JP, Moser C, Weiner DJ, Wilson JM : Airway epithelia regulate expression of human beta-defensin 2 through Toll-like receptor 2. Faseb J 2003 ; 17 : 1727-9.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> ont également montré la présence de TLR2 sur des CBPH provenant de patients atteints ou non de mucoviscidose. Les auteurs ont utilisé des cellules dérivées de la lignée HEK293 (human embryonic kidney), qui n’expriment pas de TLR, et qui ont été transfectées avec le cDNA de TLR2 humain et co-transfectées par la région promotrice de HBD2 associée à un gène reporter. Ce gène reporter, sous le contrôle du promoteur de HBD2 et activé comme HBD2, produit une molécule facilement détectable (par exemple fluorescente). Ce système contribue donc à la compréhension des mécanismes moléculaires conduisant à la production de HBD2 via l’activation de TLR2. Les auteurs ont ainsi démontré que le LTA (lipoteichoic acid, provenant de la membrane de germes Gram positif) augmente de plus de 10 fois l’activité du promoteur de HBD-2. Cette induction était NF-κB-dépendante. Ces études démontrent que l’épithélium bronchique est capable de détecter la présence de bactéries et d’y répondre par la production de défensines, et également d’induire le recrutement local de neutrophiles. De façon intéressante, l’élastase, une sérine protéase produite par les neutrophiles, est un facteur qui, en dehors de ses effets enzymatiques, active l’expression et la production d’HBD-2 par les cellules épithéliales bronchiques <sup>[9Griffin S, Taggart CC, Greene CM, O’Neill S, McElvaney NG : Neutrophil elastase up-regulates human β-defensin-2 expression in human bronchial epithelial cells. FEBS Letters 2003 ; 546 : 233-6.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Par contre, les HBD2 et 3 sont dégradées en présence de cathepsines B, L, et S, des cystéines proétases produites par les macrophages et augmentées dans les LBA de patients mucoviscidosiques <sup>[10Taggart CC, Greene CM, Smith SG, Levine RL, McCray PB Jr, O’Neill S, McElvaney NG : Inactivation of human beta-defensins 2 and 3 by elastolytic cathepsins. J Immunol 2003 ; 171 : 931-7.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Enfin, il a été décrit que l’infection par rhinovirus de CBPH était capable d’induire l’expression de HBD-2 et HBD-3, mais pas de HBD-1, exprimée constitutivement par ces cellules <sup>[11Duits LA, Nibbering PH, van Strijen E, Vos JB, Mannesse-Lazeroms SP, van Sterkenburg MA, Hiemstra PS : Rhinovirus increases human beta-defensin-2 and -3 mRNA expression in cultured bronchial epithelial cells. FEMS Immunol Med Microbiol 2003 ; 38 : 59-64.

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Les défensines semblent jouer un rôle important dans l’homéostasie des voies aériennes et participent à la prévention anti-infectieuse. Certaines sont induites lors d’inflammation et peuvent être détectées localement ou dans le LBA, comme récemment montré pour la panbronchiolite diffuse au Japon <sup>[1212 -Hiratsuka T, Mukae H, Iiboshi H, Ashitani J, Nabeshima K, Minematsu T, Chino N, Ihi T, Kohno S, Nakazato M : Increased concentrations of human beta-defensins in plasma and bronchoalveolar lavage fluid of patients with diffuse panbronchiolitis. Thorax 2003 ; 58 : 425-30.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Elles jouent également un rôle clef comme pont entre les immunité innée et acquise, et leur inactivation, comme cela peut être le cas dans les bronches de patients mucoviscidosiques, pourrait contribuer au maintien de l’infection bactérienne locale.