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Revue des Maladies Respiratoires
Vol 23, N° 5-C2  - novembre 2006
pp. 32-36
Doi : RMR-11-2006-23-5-C2-0761-8425-101019-20064184
Exacerbations de la BPCO : facteurs prédictifs, biologie et devenir
 

S. Jouneau
[1] Service de Pneumologie, Hôpital Pontchaillou, 35000 Rennes.

Tirés à part :

[2]  stephanejouneau@yahoo.fr

De nombreuses études supportent le concept d’inflammation systémique dans la BPCO, tout comme dans l’athérosclérose. Ceci a bien été établi à l’état stable, mais quelques récents travaux décrits ci-dessous se sont intéressés aux marqueurs biologiques des exacerbations de BPCO, avec toujours l’arrière-pensée de diagnostiquer une participation bactérienne. Par ailleurs, deux études de cohortes ont étudié les facteurs prédictifs d’exacerbation et le suivi après exacerbation de BPCO.

Marqueurs biologiques d’exacerbations des BPCO

Dans un récent travail, JR Hurst (Londres, Royaume-Uni) s’est intéressé aux modifications de classiques marqueurs biologiques de l’inflammation lors des exacerbations de BPCO. Le suivi de 90 patients atteints de BPCO a permis de mesurer 36 protéines plasmatiques à l’état de stabilité et le premier jour d’une exacerbation. La protéine C-réactive (CRP) était la plus discriminante en terme d’inflammation systémique au cours des exacerbations de BPCO [1]. En plus de la CRP, d’autres auteurs ont évalué l’intérêt de la protéine amyloïde sérique A (SAA) et de la procalcitonine (PCT), particulièrement intéressantes pour le diagnostic d’une participation bactérienne à l’exacerbation de BPCO.

CRP (protéine C-réactive)

Sethi et coll. ont réalisé une étude de cohorte, prospective et longitudinale incluant 47 patients atteints de BPCO [2]. L’âge moyen était de 66 ans, le VEMS moyen de 1,74l, 15 fumeurs actifs. Pendant plus de 2 ans, les données cliniques et un échantillon d’expectoration ont été prélevés lors d’une visite mensuelle et lors d’une exacerbation. La CRP sérique a été mesurée avant (n = 138), pendant (n = 135) et à la résolution clinique (10 à 30 jours, n = 126) de l’exacerbation. Le but était d’évaluer la relation entre pathogène dans l’échantillon d’expectoration et le niveau de la CRP sérique. Dans l’ensemble de la population, le niveau de la CRP sérique avant exacerbation était de 2,62 ± 1,11 mg/ml, 5,64 ± 1,14 mg/ml pendant l’exacerbation et 3,32 mg/ml à la résolution clinique (fig. 1). Les valeurs de CRP durant l’exacerbation étaient significativement plus élevées qu’en pré- et qu’en post- exacerbation, et les valeurs post-exacerbation restaient également significativement plus élevées que les valeurs pré-exacerbation. Lorsque l’échantillon d’expectoration rapportait une nouvelle bactérie (exacerbation d’origine bactérienne avec une souche différente de celle d’une éventuelle colonisation), la valeur moyenne de CRP sérique était de 13,15 ± 1,26 mg/ml (fig. 2). Cette valeur était significativement plus élevée que dans les exacerbations d’origine non bactérienne (4,35 ± 1,23 mg/ml) ou dans les exacerbations d’origine bactérienne dont la souche isolée est identique à la souche colonisatrice (3,86 ± 1,45 mg/ml).

Les auteurs confirmaient donc la présence d’une inflammation systémique lors des exacerbations de BPCO. Cette inflammation systémique était plus élevée dans les causes bactériennes d’exacerbations, sans toutefois qu’il soit possible de définir de « valeur seuil » permettant la prescription d’antibiotiques avec une bonne sensibilité et une bonne spécificité.

Par ailleurs, dans cette même étude, 18 patients restaient avec des CRP sériques élevées malgré la résolution clinique de leur exacerbation, le niveau de CRP a alors été mesuré chaque mois. La CRP sérique est revenue au niveau pré-exacerbation en 1 mois chez 6 patients, en 2 mois chez 9 patients et n’est pas revenue au niveau basal avant la prochaine exacerbation chez 9 patients. L’inflammation systémique a donc tendance à mettre plus longtemps à revenir à l’état basal que les symptômes cliniques.

Perera et coll. ont étudié cette persistance de l’inflammation systémique et des voies aériennes chez les patients BPCO [3]. Près de 25 % des patients ont encore des symptômes cliniques 35 jours après une exacerbation de leur BPCO [4]. À noter, ce n’était le cas d’aucun patient de l’étude précédente. L’évolution de l’inflammation systémique et des voies aériennes pourrait peut-être expliquer cette non-résolution des symptômes. Les auteurs ont donc inclus 73 patients BPCO, d’âge moyen 69 ans, VEMS moyen = 1,1 l soit 45 % des valeurs prédites, 29 % de fumeurs actifs. Les patients ont complété un journal quotidien sur leurs symptômes respiratoires et des prélèvements d’expectoration et de sérum ont été prélevés à l’état stable (> 6 semaines), le premier jour (J0) de l’exacerbation puis 7, 14 et 35 jours après (respectivement J7, J14, J35). Les patients ont bénéficié d’un traitement antibiotique dans 96 % des cas, d’une corticothérapie orale dans 67 % des cas et des deux traitements dans 62 % des cas. On retrouvait une augmentation significative des taux d’interleukine (IL)-6 dans les expectorations et des taux de sériques de CRP entre l’état basal et le J0 de l’exacerbation (fig. 3).

Les taux sériques de CRP devenaient significativement inférieurs à J7 comparé à J0 mais surtout comparé à l’état basal (fig. 3). Le temps de résolution des symptômes était significativement corrélé au pourcentage d’augmentation des valeurs de l’IL-8 dans les expectorations entre l’état basal et le J0 de l’exacerbation (r = 0,38, p = 0,01). Le temps de résolution des symptômes était significativement corrélé aux changements des valeurs d’IL-6 (r = 0,37, p = 0,05) et d’IL-8 (r = 0,45, p = 0,01) dans l’expectoration entre l’état basal et le J7 de l’exacerbation. Les patients qui n’avaient pas de résolution de leurs symptômes à J35 avaient des taux de CRP sériques significativement plus élevés que les patients qui étaient revenus à leur état de base, ce malgré le traitement. Les auteurs concluaient donc à une relation entre inflammation persistante au niveau des voies aériennes et au niveau systémique et une non-résolution des exacerbations de BPCO.

SAA (protéine amyloïde A sérique)

Bozinovski et coll. ont réalisé un screening protéomique du sérum de patients BPCO à l’état stable et en exacerbation. Entre les deux mesures, ils ont retrouvé des valeurs très différentes de SAA, protéine récemment décrite comme opsonisante, donc potentiellement discriminante entre participation bactérienne ou non [5]. Les auteurs ont donc inclus dans une étude prospective, 87 patients atteints de BPCO, classés GOLD II à IV [6]. L’âge moyen était de 71 ans, le rapport de Tiffeneau moyen était de 48 % et 24 % étaient fumeurs actifs. Pour chaque patient, des échantillons d’expectoration (recherche de pathogènes) et de sérum (taux de CRP et SAA) ont été prélevés à l’état de stabilité, le premier jour d’une exacerbation (J0) et à la résolution des symptômes (30 à 60 jours). Les taux sériques de CRP et de SAA étaient significativement plus élevés le premier jour d’une exacerbation par rapport à l’état stable et à la résolution des symptômes. On notait également des taux sériques de CRP et de SAA plus élevés le premier jour d’une exacerbation chez les patients GOLD IV par rapport aux patients GOLD III, et chez les patients GOLD III par rapport aux patients GOLD II (fig. 4).

Les échantillons d’expectoration ne retrouvaient pas de pathogènes dans 27 % des cas et une présence virale dans 19 % des cas. Les taux sériques de CRP et de SAA étaient significativement (p ≪ 0,001) plus élevés en cas d’infection bactérienne. Malheureusement, là encore, aucune valeur seuil n’a pu être définie par les auteurs pour guider vers une décision d’antibiothérapie.

Épidémiologie pré- et post-exacerbation des BPCO

Decramer et coll. ont repris les données de l’étude UPLIFT, étude de 4 ans, randomisée, en double aveugle évaluant l’efficacité du tiotropium 18 µg une inhalation par jour dans le ralentissement du déclin des paramètres fonctionnels des patients atteints de BPCO. À partir de cette étude, les auteurs se sont donc intéressés aux facteurs de risques des patients BPCO de développer une exacerbation de leur maladie dans l’année à venir [7]. Une cohorte de 5 993 patients atteints de BPCO et classés GOLD II à IV a été étudiée. Au sein de cette cohorte, 3 426 patients n’ont pas développé d’exacerbation et 2 567 ont développé au moins une exacerbation dans les 4 ans. Les résultats figurent dans le tableau I.

Les facteurs prédictifs d’exacerbation dans l’année à venir étaient donc : une fonction respiratoire plus pauvre (VEMS, CVF, classification GOLD), le tabagisme (paquet/années), être un ex-fumeur, l’IMC, le score total au questionnaire respiratoire du St-George’s Hospital, ou le fait d’avoir dans l’année précédente, consulté en urgence (son médecin traitant ou aux urgences), avoir été hospitalisé ou avoir reçu des antibiotiques ou des corticoïdes par voie générale. Les auteurs complétaient ces résultats par quelques données de risque relatif (RR) de développer une exacerbation : VEMS > 1,1 l, RR = 0,65 ; stage GOLD IV versus III, RR = 1,63 ; stage GOLD III versus II, RR = 1,49. Il faut rappeler que cette cohorte était composée de sujets nord-américains, les données concernant l’IMC sont donc difficiles à superposer à la population française (du moins pour le moment).

Une autre étude, observationnelle, rétrospective et uni-centrique, confortait ces données. Sprooten et coll. ont analysé les dossiers des 849 patients atteints de BPCO hospitalisés au moins une fois pour exacerbation de leur maladie entre 1996 et 1999 [8]. La durée du suivi pour chaque patient était de 5 ans. L’âge moyen des patients était de 67 ans (40 à 90 ans), 58 % d’hommes, VEMS moyen = 51 % des valeurs prédites, 43 % de fumeurs actifs, 180 étaient hypercapniques. La répartition des patients en fonction de la classification GOLD était : I = 9 %, II = 34 %, III = 26 % et IV = 31 %. Au sein de cette cohorte, 60 % ont été ré-hospitalisés dans la période de suivi de 5 ans avec un taux d’admissions moyen par patient était de 2,7 à sur les 5 ans (de 2 à 24 admissions en fonction des patients). Les résultats des courbes de survie figurent sur les figures 5 et 6.

La mortalité durant la première admission était de 8 % (fig. 5). Le taux de mortalité globale à 5 ans était de 58 %. En classant les patients par stage GOLD, on retrouve un taux de mortalité à 5 ans de 17 % pour les stades I, 42 % pour les stades II, 49 % pour les stades III et 73 % pour les stades IV (fig. 6). Le risque relatif (RR) de développer une exacerbation a été calculé en fonction de l’âge (≪ 65 ans : RR = 1, 65-75 ans : RR = 2,1, > 75 ans : RR = 3,4), du stade GOLD (I : RR = 1, II : RR = 3,1, III : RR = 4,1, IV : RR = 6,6) et de la présence d’une hypercapnie (RR = 1,6). Enfin, les causes de la mort chez les 434 patients décédés durant le suivi étaient principalement leur BPCO dans 62 % des cas, puis les maladies cardiovasculaires dans 19 % des cas, les infections dans 11 % des cas, le cancer bronchique dans 4,5 % des cas et inconnue dans 3,5 % des cas (fig. 7). Au total, bien que la mortalité hospitalière immédiate lors d’une exacerbation de BPCO soit faible (8 %), plus de la moitié des patients sont décédés à 5 ans. La majorité des patients meurt du fait de leur BPCO.

Références

[1]
Hurst JR, Donaldson GC, Perera WR, Wilkinson TM, Bilello JA, Hagan GW, et coll. : Utility of plasma biomarkers to confirm exacerbation in COPD. Proc Am Thorac Soc 2006 ; 3 : A271.
[2]
Sethi S, Wrona C, Veeramachaeni S, Eschberger K, Murphy TF : Changes in serum C-reactive protein (CRP) with the onset and resolution of exacerbations of COPD and relationship with etiology. Proc Am Thorac Soc 2006 ; 3 :A271.
[3]
Perera WR, Mullerova H, Hurst JR, Wilkinson TM, Donaldson GC, Wedzicha JA : Persistent airway and systemic inflammation and non-recovery at COPD exacerbations. Proc Am Thorac Soc 2006 ; 3 : A271.
[4]
Seemungal TA, Donaldson GC, Bhowmik A, Jeffries DJ, Wedzicha JA : Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000 ; 161 : 1608-13.
[5]
Shah C, Hari-Dass R, Raynes JG : Serum amyloid A is an innate immune opsonin for Gram-negative bacteria. Blood 2006 : May 30.
[6]
Bozinovski S, Thompson M, Hutchinson A, Brand C, Black J, Smallwood D, et coll. : Role of Serum Amyloid A protein (SAA) as a blood biomarker discriminating bacterial from viral acute exacerbation of COPD acquired in the community. Proc Am Thorac Soc 2006 ; 3 : A 271.
[7]
Decramer M, Tashkin D, Celli B, Menjoge S, Burkhart D, Cassino C, et coll. : Predictors of exacerbation of COPD in a large global clinical trial. Proc Am Thorac Soc 2006 ; 3 : A271.
[8]
Sprooten RTM, Van Noord JA, Bindels HJC, Van Vliet M : Five-year follow-up after hospitalisation for acute exacerbation of COPD. Proc Am Thorac Soc 2006 ; 3 : A272.




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