revues des maladies respiratoires - Organe officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française (SPLF)

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Revue des Maladies Respiratoires
Vol 23, N° SUP3  - juin 2006
pp. 666-
Doi : RMR-06-2006-23-SUP3-0761-8425-101019-20064021
Série « Maladies orphelines » Coordonnée par A. Bergeron, H. Nunes et E. Marchand

Bronchiolites constrictives de l'adulte, hors contexte de transplantation
 

M. Fournier [1], A. Couvelard [2], H. Mal [1], O. Groussard [2]
[1] Service de Pneumologie B - Hôpital Bichat, Paris, France.
[2] Service d'Anatomie Pathologique - Hôpital Beaujon, Clichy, France.

Tirés à part : M. Fournier Service de Pneumologie B, Hôpital Bichat, 46, rue Henri Huchard, 75018 Paris. michel.fournier@bch.aphp.fr

Résumé
Introduction

Les bronchiolites sont des maladies inflammatoires des bronchioles. La bronchiolite constrictive en est la forme anatomique la plus fréquemment observée.

État des connaissances/Perspectives

Le développement d'une dyspnée d'effort et d'un trouble ventilatoire obstructif peu sensible aux bronchodilatateurs, la caractérise cliniquement. Les radiographies du thorax sont peu informatives, à l'encontre de la tomodensitométrie : l'aspect « en mosaïque » en expiration forcée est cependant plus fréquent que les images directes d'atteinte bronchiolaire. Les causes de bronchiolite constrictive sont nombreuses. Le contexte peut être très évocateur (transplantation pulmonaire, greffe de moelle, polyarthrite rhumatoïde, exposition accidentelle à des gaz ou des produits de combustion). Dans les autres situations, la construction du diagnostic se fait par étapes, visant à exclure d'autres causes de bronchopneumopathie subaiguë ou chronique avec trouble ventilatoire obstructif.

Le diagnostic formel est alors porté à l'analyse histologique de prélèvements pulmonaires chirurgicaux. L'évolution usuelle se fait, en dépit des corticoïdes, vers une insuffisance respiratoire. Les inhibiteurs spécifiques de médiateurs de l'inflammation représentent une perspective thérapeutique importante.

Conclusions

Lorsque le contexte ou les données radio-cliniques ne sont pas hautement évocateurs d'une bronchiolite constrictive, la biopsie pulmonaire chirurgicale doit être discutée.

Abstract
Non transplant-related constrictive bronchiolitis in adults
Introduction

The term bronchiolitis refers to inflammatory disorders of the bronchioles. Constrictive bronchiolitis is the type most frequently encountered.

State of the art/Perspectives

The main clinical manifestations include the development of exertional dyspnoea and fixed airflow obstruction. Chest x-ray findings are usually unhelpful, but CT scanning may reveal a mosaic pattern on expiration. Peripheral micronodules are less frequently seen. The causes of constrictive bronchiolitis are numerous. The diagnosis may be clear from the clinical context when a causative event or predisposing condition can be identified (lung or bone marrow transplantation, toxic fume or gas inhalation, rheumatoid arthritis); in other conditions, a stepwise approach to the diagnosis is usually recommended in order to exclude other causes of subacute or chronic obstructive disease. Formal diagnosis requires histological examination of surgical lung biopsies. Despite corticosteroid administration, respiratory failure usually develops. Specific inhibitors of pro-inflammatory cytokines may offer a new and promising therapeutic approach.

Conclusions

If the clinical context or the radiology and clinical findings are not highly suggestive of a constrictive bronchiolitis, a surgical lung biopsy should be considered.


Mots clés : Bronchiolite constrictive , Trouble ventilatoire obstructif , Bronchiolite , Adulte

Keywords: Bronchiolitis , Constrictive bronchiolitis , Adults , Airflow obstruction


Introduction

La bronchiolite constrictive est, par définition, une entité anatomopathologique. En pratique clinique, les bronchiolites constrictives étendues constituent la première cause d'atteinte bronchiolaire associée à un trouble ventilatoire obstructif. Elles compliquent en général l'évolution d'une maladie connue, ou d'une condition pathologique déterminée (contexte de transplantation en particulier). Dans de nombreuses situations où des lésions de bronchiolite constrictive coexistent avec d'autres types d'atteinte bronchiolaire, leur prévalence n'est pas déterminée. Les lésions de bronchiolite constrictive sont considérées comme irréversibles.

Définition : confrontation des classifications clinique et anatomopathologique des bronchiolites
Définition

Les bronchiolites sont des affections inflammatoires des bronchioles. La bronchiolite constrictive est bien définie au plan anatomique [1] : il s'agit d'une atteinte inflammatoire transmurale et circonférentielle de la bronchiole, dont elle réduit la lumière, épargnant les voies aériennes très distales, intra-acinaires, et la région alvéolaire. Une illustration en est fournie sur la figure 1.

Classifications clinique et anatomopathologique ; principales lésions bronchiolaires

Il n'existe pas de classifications anatomique ou clinique consensuelles, des bronchiolites. Le tableau I présente ainsi la classification d'Epler [2] et celle de Ryu et coll. [3]. Ces deux approches illustrent la difficulté de dissocier la description anatomique des cadres cliniques comportant une atteinte bronchiolaire.

Cliniciens et pathologistes [1, 2, 4 et 5] convergent pour individualiser les atteintes bronchiolaires relevant de maladies bien définies (asthme, BPCO, panbronchiolite diffuse), celles qui affectent isolément les voies intra-acinaires (bronchiolites respiratoires), les bronchiolites d'étiologie bien caractérisée (pneumoconioses), et celles qui sont associées à des lésions intra-alvéolaires (BOOP des auteurs anglo-saxons), ou alvéolo-interstitielles.

La situation se complique lorsque

  • des conditions cliniques différentes comportent le même type de lésion bronchiolaire ; exemple : des lésions de bronchiolite folliculaire s'observent en cas de dilatation des bronches, d'infection bronchiolaire aiguë, dans le poumon rhumatoïde ;
  • des lésions bronchiolaires de types différents co-existent dans un même poumon ; exemple : des lésions de bronchiolite cellulaire (folliculaire ou non), et de bronchiolite constrictive dans le poumon rhumatoïde.

Dans ces conditions, le diagnostic anatomopathologique est descriptif, et se réfère à une classification qui, schématiquement, distingue les principales lésions élémentaires suivantes

  • Les bronchiolites cellulaires
    • ce terme générique implique une infiltration de la paroi bronchiolaire par des cellules lympho-monocytaires, et la préservation de l'architecture de la bronchiole ; l'infiltrat peut s'étendre aux régions péribronchiolaires ; l'épaississement pariétal peut réduire la lumière bronchiolaire ;
    • une variante est la bronchiolite folliculaire, qui peut accompagner une bronchite folliculaire ; elle est caractérisée par la présence de follicules lymphoïdes hypertrophiés, siégeant dans les bifurcations des voies aériennes, et qui peuvent faire protrusion dans la lumière bronchiolaire ; leur localisation est extra-acinaire ;
    • le cas échéant, la nature des cellules qui composent l'infiltrat est spécifiée ; exemple : bronchiolite à cellules neuroendocrines.
  • Les bronchiolites respiratoires :
  • Stricto sensu, ce sont des bronchiolites cellulaires ; on les individualise en raison de leur topographie intra-acinaire, et de leur contexte clinique particulier (tabagisme majeur ; panbronchiolite diffuse) ;
  • Les bronchiolites obstructives (bronchiolitis obliterans)

  • Ce terme comprend deux entités différentes
    • la bronchiolite oblitérante avec polypes intraluminaux ; ceux-ci sont souvent le prolongement endo-bronchiolaire d'une alvéolite végétante (« BOOP » des Anglo-saxons) ;
    • la bronchiolite constrictive (cf. supra).

Histoire naturelle des lésions de bronchiolite constrictive

Celle-ci est mal connue. Dans les conditions cliniques où ces lésions sont prédominantes (transplantation pulmonaire, par exemple), l'étude histologique montre une propension à la disparition des bronchioles, dont l'aspect se résume à une fente (fig. 1) ou un résidu fibreux, incluant éventuellement l'artériole satellite. Mais toutes les lésions n'évoluent pas en phase, ni, dans leur traduction radiologique, à la même vitesse. On postule que les lésions bronchiolaires « pré-constriction », c'est-à-dire préfibrotiques, sont des lésions de bronchiolite cellulaire. Cette hypothèse sous-tend l'emploi précoce de corticoïdes, éventuellement de certains macrolides, d'anticytokines pro-inflammatoires, et si le contexte s'y prête, d'immunosuppresseurs.

Indications de la biopsie pulmonaire

Dans les formes typiques, des arguments cliniques et radiologiques, actuellement bien étayés, permettent de porter le diagnostic de bronchiolite à l'origine d'un TVO fixé. Ce sont alors des arguments de probabilité prenant en compte le contexte clinique, qui font suspecter une bronchiolite constrictive ; le principal argument étant d'ailleurs la prééminence de la bronchiolite constrictive parmi les bronchiolites responsables d'un TVO fixé [3].

Dans de nombreuses situations, cependant, l'incertitude sur l'existence d'une bronchiolite constrictive conduit à discuter une confirmation histologique. Celle-ci requiert une biopsie pulmonaire chirurgicale car les biopsies transbronchiques sont inappropriées pour l'étude de la région bronchiolaire. L'intérêt de disposer d'un diagnostic histologique est multiple ; les principaux arguments, dont le poids varie selon les situations, sont

  • individualiser et apprécier l'importance de lésions relevant d'une comorbidité bronchopulmonaire génératrice d'un TVO (BPCO, par exemple) ;
  • rechercher la cause d'un TVO grave et mal compris, affectant l'espérance de vie chez un sujet jeune ;
  • disposer d'une certitude histologique dans la perspective de traitements potentiellement toxiques ;
  • fournir une aide à la constitution d'un dossier d'accident du travail ou de reconnaissance en maladie professionnelle.

Cela dit, l'histopathologie de la région bronchiolaire est complexe, et la spécificité des lésions de bronchiolite constrictive est faible. C'est donc précocement que doit se discuter l'indication d'une biopsie pulmonaire chirurgicale dont l'analyse impose une collaboration étroite entre le clinicien et le pathologiste.

Relations structure-fonction : correspondance avec l'imagerie
Relations structure-fonction

Les bronchioles constituent une transition entre les voies aériennes centrales, cartilagineuses, et les voies aériennes intra-acinaires participant aux échanges gazeux ; leur diamètre moyen est de l'ordre du millimètre. Les bronchiolites constrictives affectent les bronchioles extra-acinaires, bronchioles terminales incluses. Physiologiquement, le réseau bronchiolaire entre pour peu dans la résistance au flux aérien. Les formes localisées de bronchiolite constrictive n'ont donc pas d'impact sur la mécanique respiratoire, ni sur l'hématose, du moins au repos. Ce point est important en clinique, car les lésions bronchiolaires sont rarement homogènes, d'un territoire pulmonaire à un autre. L'existence d'anomalies de la mécanique respiratoire doit donc faire suspecter, a priori, une atteinte bronchiolaire étendue et bilatérale.

La topographie extra-acinaire des bronchiolites constrictives, et la réduction des lumières bronchiolaires qu'elles produisent, explique leur impact sur la mécanique respiratoire : augmentation de la résistance au flux aérien et développement d'un TVO. Celui-ci est défini par un rapport VEMS sur CV inférieur à 0.70. En amont de la diminution de ce rapport, le TVO se traduit par une diminution isolée des débits expiratoires forcés aux bas volumes pulmonaires. Ces anomalies n'ont, en général, pas d'impact clinique. L'augmentation des volumes pléthysmographiques (capacité résiduelle fonctionnelle en particulier), est tardive dans l'évolution de la maladie.

L'hétérogénéité des lésions de bronchiolite constrictive d'un territoire pulmonaire à un autre, a pour conséquence une inégalité accrue des rapports ventilation/perfusion, à l'origine d'une hypoxie majorée à l'effort. L'apparition de cette hypoxie est contemporaine d'un TVO déjà marqué. Sa majoration à l'effort est liée à deux phénomènes : l'asymétrie des temps de renouvellement du gaz alvéolaire selon les différentes régions pulmonaires, asymétrie accrue lors de l'hyperventilation d'effort ; et la réduction locale de la perfusion capillaire pulmonaire par l'hyperpression intra-alvéolaire. On retrouve là un schéma physiopathologique connu (BPCO évoluée). Et comme dans l'insuffisance respiratoire de la BPCO, l'apparition d'une hypercapnie de repos, donc d'une hypoventilation alvéolaire, est l'apanage des formes très évoluées de la maladie.

Imagerie thoracique

Dans les bronchiolites constrictives, les images anormales sur les clichés thoraciques sont rares, non spécifiques, et se résument à un aspect de distension thoracique.

En revanche, l'hétérogénéité de l'atteinte bronchiolaire et l'absence usuelle de lésions emphysémateuses étendues, ont une traduction en tomodensitométrie (TDM), illustrée sur la figure 2 : c'est l'aspect dit « en mosaïque », signe indirect d'obstruction bronchiolaire [6, 7 et 8]. Le piégeage de l'air intra-alvéolaire dans les régions où l'obstruction bronchiolaire est la plus marquée, se traduit par des zones de faible atténuation, contrastant avec la transparence normale du parenchyme sain à l'entour. Ce contraste est accru par la redistribution vasculaire dans le parenchyme sain, par la vasoconstriction réflexe dans les zones d'obstruction bronchiolaire, et par l'expiration forcée. Un tel aspect doit être distingué des images en verre dépoli, analysées sur des coupes fines en inspiration, et qui correspondent à des lésions alvéolo-interstitielles.

Les signes directs d'anomalies du réseau bronchiolaire et des régions péribronchiolaires sont les micronodules branchés et les petites arborisations, très corticales, réalisant un aspect d'arbre en bourgeon [9]. Ces micronodules ont une topographie centrolobulaire ; ils n'ont pas la distribution diffuse et homogène des micronodules liés à une dissémination hématogène d'un processus tumoral ou infectieux ; ils laissent donc libre une fine bande de parenchyme pulmonaire sous-pleural, de l'ordre de 2 à 3 mm d'épaisseur.

De façon générale, dans les bronchiolites constrictives, les signes directs d'atteinte bronchiolaire,  – les micronodules notamment –, sont rarement présents. C'est l'aspect en mosaïque qui résume souvent la présentation en TDM. Cet aspect peut même manquer lorsque les lésions sont également réparties dans un poumon, ne laissant comme seule anomalie radiologique, qu'un poumon hyperclair, pauvrement vascularisé. On retrouve là, une des caractéristiques du syndrome de Swyer-James ou de Mac Leod [10 et 11], séquelles unipulmonaires d'une bronchiolite infectieuse de l'enfance. C'est aussi la présentation fréquente des formes évoluées des syndromes de bronchiolite oblitérante des transplantés pulmonaires [12].

Les formes très évoluées de bronchiolite constrictive ont une présentation radiologique différente, liée au développement de deux processus pathologiques : la formation progressive de bronchiolectasies et de bronchectasies centripètes, et la disparition, progressive également, d'une partie du réseau bronchiolaire, et probablement microvasculaire. Des lésions emphysémateuses peuvent s'y ajouter. Les anomalies, sur les coupes tomodensitométriques, se résument alors à de vastes territoires hyperclairs, et à des dilatations des bronches.

Démarche diagnostique

Lorsque le début des symptômes est clairement défini, une cause précise est en général en jeu : inhalation de toxiques, en particulier. Plus fréquemment, le début est progressif, et se résume au développement sur plusieurs semaines ou plusieurs mois, d'une dyspnée d'intensité croissante et d'une toux sèche. L'auscultation pulmonaire peut être normale ; on peut aussi entendre des sibilants, et parfois des « couinements » (sqeaks), suggestifs d'une atteinte bronchiolaire diffuse. À ce stade, en général, le cliché thoracique est normal, et les anomalies spirométriques se résument à une diminution des débits forcés aux bas volumes pulmonaires, parfois à une diminution modérée du rapport VEMS/CV, toutes deux peu sensibles aux bronchodilatateurs ; l'hypoxie au repos est absente ou minime. Ces seules données ne permettent pas a priori de suspecter le développement d'une bronchiolite, surtout si le sujet est fumeur. La démarche diagnostique est alors influencée par l'existence ou non d'un contexte évocateur (tableau II).

Lorsque la cause de la bronchiolite est déterminée, ou lorsque le contexte permet de la pressentir, parce que la prévalence de la bronchiolite constrictive y est élevée, ce sont des signes d'atteinte bronchiolaire qui sont d'abord recherchés en TDM. L'exploration endoscopique des bronches vise essentiellement à identifier une infection (causale ou secondaire) ou, lorsque le contexte s'y prête, à étayer une exposition accidentelle ou professionnelle.

Lorsque rien, du contexte ou de l'anamnèse, ne permet de suspecter le développement d'une bronchiolite, la démarche diagnostique se fait par étapes, modulées par l'âge du sujet. La recherche de causes courantes de dyspnée implique d'abord d'éliminer un asthme chez un sujet jeune, une dysfonction cardiaque gauche et une BPCO chez le sujet plus âgé, une infection bronchique récente à tout âge. L'étape suivante est de rechercher des signes de bronchiolite sur des coupes fines en TDM, de faire une exploration endoscopique extensive, et de rechercher des arguments cliniques, biologiques, éventuellement histologiques extrathoraciques, en faveur d'une connectivite, d'une vascularite.

La négativité de cette recherche étiologique, et l'existence d'arguments radiocliniques suffisamment consistants en faveur d'une bronchiolite, conduit en général à proposer une cure courte de corticothérapie orale. L'inefficacité clinique et spirométrique de ce traitement doit faire discuter une biopsie pulmonaire. L'hétérogénéité des lésions bronchiolaires suppose la réalisation de plusieurs prélèvements dans des territoires pulmonaires différents.

Étude analytique selon la cause ou le contexte

Les bronchiolites constrictives compliquant les transplantations pulmonaires et les greffes de moelle ne seront pas traitées.

On peut formellement distinguer les maladies ou conditions pathologiques, où les lésions de bronchiolite constrictive sont au premier plan, et celles où la prévalence de ce type de lésion est faible, ce qui en limite l'impact sur le cours évolutif de l'affection.

Maladies ou conditions pathologiques caractérisées par une prévalence élevée des lésions de bronchiolite constrictive
Polyarthrite rhumatoïde

En rhumatologie, la majorité des cas de bronchiolite constrictive ont été décrits au cours de la polyarthrite rhumatoïde. Il est probable que l'association à la polyarthrite rhumatoïde d'un traitement par la D-pénicillamine, éventuellement par les sels d'or, explique la prévalence élevée du TVO [13] ; celle-ci, selon GEDDES [14], peut atteindre 30 % des cas. La présentation typique se résume à l'installation progressive d'une dyspnée et d'un TVO fixé chez une femme séropositive pour le facteur rhumatoïde, dont la polyarthrite est connue et soignée depuis longtemps. Le diagnostic est facilement évoqué si le sujet n'est pas fumeur et si un aspect en mosaïque est présent sur les coupes fines de TDM en expiration forcée [15]. L'introduction, ou le renforcement d'une corticothérapie orale (0,5 mg/kg/j de prednisone ou prednisolone pendant un mois) est usuellement mise en oeuvre, en règle sans efficacité sur le TVO. Chez le sujet fumeur, l'arrêt du tabagisme est impératif, mais la discussion des parts respectives de la BPCO et de la bronchiolite dans le développement du TVO est assez théorique. Des cas de stabilisation de la fonction respiratoire sous érythromycine au long cours ont été rapportés par des auteurs japonais [16]. Des études sont en cours, pour évaluer l'efficacité des inhibiteurs du TNF-alpha sur les lésions bronchiolaires, efficacité rapportée ponctuellement [17] ; ces molécules (etanercept, infliximab) sont indiquées en France, et efficaces, dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde cliniquement active malgré l'administration de methotréxate. Classiquement, l'aggravation de la fonction respiratoire est inéluctable, mais la vitesse évolutive est variable d'un cas à l'autre [18]. Les formes évoluées se compliquent de bronchectasies et d'infections bronchiques chroniques ou récurrentes [19] (bacilles gram négatif, aspergillus, mycobactéries), dont la recherche perfibroscopique doit être répétée, mais dont le traitement est difficile. Le risque avéré de reviviscence de tuberculose sous inhibiteurs du TNF alpha requiert des mesures de prévention et de surveillance particulières.

Les lésions histologiques des bronchioles sont variées et probablement d'âge différent [20] : les aspects de bronchiolite constrictive sont prédominants et considérées comme l'évolution d'un processus fibrosant ; les aspects de bronchiolite folliculaire sont interprétés comme l'expression d'un processus immunopathologique ; des cas de BOOP et de panbronchiolite diffuse ont été également rapportés [18]. Ces atteintes bronchiolaires peuvent coexister avec les autres manifestations pleuropulmonaires classiquement décrites dans la polyarthrite rhumatoïde (épanchements pleuraux, nodules rhumatoïdes, pneumopathie interstitielle) [21].

Ponctuellement [22], il a été rapporté l'association d'une fasciite avec éosinophilie, TVO, et distension pulmonaire, ainsi que d'une bronchiolite constrictive histologiquement documentée, chez une femme traitée par D-pénicillamine.

Séquelles d'infections pulmonaires

Certaines infections respiratoires de l'enfant [10 et 11] peuvent être à l'origine de séquelles pulmonaires majeures impliquant le réseau bronchiolaire. Les étapes successives d'apparition et d'évolution des lésions bronchiolaires et parenchymateuses ne sont pas bien connues. La constitution de lésions étendues de bronchiolite constrictive est supposée lorsque se développe un trouble ventilatoire obstructif ou mixte. Dans les formes unilatérales, la conséquence est la formation d'un petit poumon clair, unilatéral, pauvrement vascularisé, décrit sous le nom de syndrome de Mac Leod ou de Swyer James. L'aspect en TDM, est proche de celui des formes évoluées de bronchiolite constrictive acquises chez l'adulte. On attribue l'hypotrophie du poumon, dans ces syndromes, à l'arrêt du développement pulmonaire.

Cette séquence infection respiratoire-développement d'une bronchiolite constrictive n'est pas clairement identifiée chez l'adulte.

Bronchiolite cryptogénique

La présentation clinique des bronchiolites cryptogéniques de l'adulte [23] est celle des bronchiolites infectieuses, mais le syndrome infectieux est modéré ou absent. Par définition, aucune étiologie, aucun contexte n'est retrouvé. L'incidence est inconnue, mais les cas rapportés sont en nombre limité, et concernent plutôt des femmes d'âge moyen. Les données fonctionnelles respiratoires et radiologiques sont celles des bronchiolites infectieuses. Une neutrophilie sans identification d'un agent infectant est notée à l'analyse des produits du lavage alvéolaire. L'histoire naturelle est mal connue ; cependant, une dégradation progressive de la fonction respiratoire vers une insuffisance respiratoire obstructive grave a été rapportée. Cette évolution est cohérente avec la formation progressive de bronchectasies et avec la mise en évidence, sur les biopsies pulmonaires, de lésions de bronchiolite constrictive. Le traitement n'est pas codifié ; une corticothérapie par voie orale est en général administrée ; son efficacité n'est pas établie.

Bronchiolites par inhalation de composés toxiques gazeux, de produits de combustion, de composés organiques, ou de poussières minérales

L'inhalation de gaz est rarement à l'origine de la bronchiolite avec TVO. La plupart des cas rapportés concernent l'exposition aiguë massive et accidentelle, ou bien prolongée aux oxydes d'azote, d'origine industrielle [24], ou issus de la fermentation des céréales en silo [25]. La phase aiguë est caractérisée par le développement en quelques heures d'un œdème lésionnel réputé corticosensible [26] ; après une amélioration de quelques semaines apparaît la sémiologie radioclinique d'une bronchiolite avec trouble ventilatoire obstructif ou mixte. Les quelques cas histologiquement documentés font état de lésions bronchiolaires mixtes, comportant des aspects de bronchiolite constrictive et de bronchiolite avec bourgeons endoluminaux. L'évolution, sous corticothérapie orale prolongée, semble lentement favorable, mais la récupération fonctionnelle respiratoire peut être incomplète. Des évolutions comparables, conduisant parfois à une insuffisance respiratoire obstructive grave, ont été décrites après inhalation accidentelle d'oxydes de soufre ou d'ammoniac [27 et 28].

L'exposition accidentelle à des produits de combustion [29] peut également produire des lésions bronchiolaires étendues. Celles-ci sont distinctes des brûlures des voies aériennes proximales. Elles dépendent des caractères physicochimiques des produits de combustion ; les composés les plus toxiques pour les voies aériennes distales sont les aérosols de faible granulométrie, comportant des oxydants faiblement solubles dans l'eau, donc dans le mucus des voies aériennes supérieures (oxydes d'azote, composés lipidiques, en particulier). Là encore, l'évolution peut se faire vers une insuffisance respiratoire obstructive grave. L'inhalation continue de composés organiques, en milieu industriel, peut être à l'origine de bronchiolites constrictives [30] : ainsi, la prévalence observée de TVO chez des ouvriers non-fumeurs, dans une usine de fabrication de pop-corn employant 135 personnes, s'est avérée être plus de 10 fois supérieure à la prévalence attendue ; et 8 d'entre eux ont été affectés par une forme grave de bronchiolite [31]. Le caractère composite des substances volatiles utilisées ne permet cependant pas d'attribuer à un seul composé la responsabilité la toxicité bronchiolaire.

L'impact de l'inhalation professionnelle chronique de poussières ou de fibres minérales sur les bronchioles, est bien connu pour les composés à base de silice ou de silicates, moins bien connu pour les fibres d'amiante [32]. Les lésions sont étagées le long des bronchioles membraneuses et respiratoires : elles comportent des dépôts pariétaux ou interstitiels de substances minérales, éventuellement de corps ferrugineux, une fibrose murale des bronchioles et une distorsion de l'axe bronchiolaire. La proportion de lésions de bronchiolite constrictive au sein de ces atteintes composites est difficile à déterminer. En outre, il est souvent difficile, chez le fumeur, de distinguer la part des lésions bronchiolaires d'origine coniotique dans la constitution du TVO.

Maladies ou conditions pathologiques pouvant affecter le réseau bronchiolaire avec développement d'un TVO (et lésions de bronchiolite constrictives au second plan)
Bronchiolites infectieuses

Histologiquement, il s'agit de bronchiolites cellulaires. Les bronchiolites infectieuses de l'adulte [33] sont rares, par comparaison avec celles de l'enfant ; leur incidence est inconnue, et leur survenue ne se fait pas sur un mode épidémique. Les agents infectants sont rarement mis en évidence ; les cas rapportés désignent essentiellement Mycoplasma pneumoniae, les autres agents pathogènes sont des virus (adénovirus, virus parainfluenzae, virus VZV, CMV), rarement des bactéries (Staphyloccocus aureus, Streptococcus pneumoniae), exceptionnellement des mycobactéries [34]. Dans ce dernier cas, les lésions bronchiolaires peuvent être agencées en granulomes. Le tableau clinique se résume à une toux sèche ou peu productive, et une dyspnée, se développant rapidement, dans un contexte fébrile, chez un adulte jeune, sans antécédent respiratoire. Une variante, qualifiée de bronchiolite d'aspiration [35], a été décrite chez des sujets âgés présentant des troubles de déglutition ; les agents infectants sont des bactéries. Les débits expiratoires forcés sont abaissés, et les signes directs d'atteinte bronchiolaire sont souvent présents en TDM. La fibroscopie bronchique et les techniques de prélèvement associées sont nécessaires à l'identification de l'agent infectant. L'évolution sous traitement approprié est en général favorable.

Bien que la documentation histologique manque, il est bien peu vraisemblable, en raison de l'évolution favorable et du mécanisme de l'atteinte bronchiolaire, que ces bronchiolites infectieuses, initialement de type cellulaire, produisent des lésions de bronchiolite constrictive.

Maladie bronchectasiante diffuse ; panbronchiolite diffuse

Ces deux entités sont caractérisées par l'importance des lésions inflammatoires le long des voies aériennes, et par le développement d'une colonisation, puis d'une infection bactérienne des bronches.

La maladie bronchectasiante

La maladie bronchectasiante diffuse est souvent associée à un trouble ventilatoire obstructif [36]. L'ensemble des lésions des voies aériennes proximales et distales concourt au développement de ce TVO [37]. Ces lésions des voies aériennes distales sont répertoriées de longue date [38]. Elles comportent à des degrés variables, des aspects de bronchiolite folliculaire, de bronchiolite avec polypes intraluminaux [39], une accumulation intraluminale de sécrétions, des micro-abcès pariétaux, et dans les formes évoluées, des lésions d'emphysème. Les lésions de bronchiolite constrictive, lorsqu'elles sont présentes, ne sont donc pas au premier plan.

La panbronchiolite diffuse

La panbronchiolite diffuse est une maladie d'étiologie indéterminée, affectant l'ensemble des voies aériennes, évoluant naturellement vers un état suppuratif bronchique chronique et une insuffisance respiratoire, et remarquablement sensible à l'administration à faibles doses et au long cours de certains macrolides [40 et 41]. Elle est fréquente au Japon et rare dans les pays occidentaux. En tomodensitométrie, les signes directs d'atteinte bronchiolaire sont plus fréquents que l'aspect en mosaïque en expiration forcée. Le TVO est franc, et l'évolution spontanée se fait vers la constitution de bronchectasies centrales, d'une colonisation à Pseudomonas aeruginosa, et d'une insuffisance respiratoire grave. Les lésions de bronchiolite constrictive ne sont pas au premier plan [42] ; en revanche, les bronchioles respiratoires sont affectées par une infiltration cellulaire murale, composite, faite de lymphocytes, de plasmocytes, et d'histiocytes ; une hypertrophie des follicules lymphoïdes, le long des voies aériennes, est fréquemment observée. Ultérieurement, un tissu de granulation obstrue la lumière bronchiolaire ; on lui attribue en partie le trouble ventilatoire obstructif.

Connectivites et vascularites

Les maladies citées ci-après sont bien identifiées ; la prévalence d'un TVO est très variable selon la maladie, ou selon les formes cliniques ; et en cas de TVO, la prévalence des lésions de bronchiolite constrictive semble contingente.

- Dans le lupus, la sclérodermie, la maladie de Goodpasture, les microangiopathies pulmonaires pauci-immunes ou avec p-ANCA, le développement d'un TVO est inhabituel [43] ; sa prévalence est mal évaluée, peu d'études ayant pris soin d'exclure les sujets fumeurs, et son amplitude est modeste, sans impact majeur sur le cours de la maladie. Et la part d'éventuelles lésions bronchiolaires dans la constitution du TVO est inconnue. Ponctuellement le développement d'un TVO majeur avec grande distension thoracique a été rapporté [44].

- Il en va différemment dans les maladies suivantes, où la prévalence et la sévérité du TVO peuvent être plus marquées : maladie de Churg et Strauss [45], maladie de Wegener [46], polychondrite atrophiante [47], maladie de Gougerot-Sjögren [48 et 49]. Cependant, l'essentiel des lésions à l'origine de l'obstruction bronchique y sont extra-bronchiolaires.

Approches thérapeutiques

Il n'existe pas de schéma thérapeutique validé, commun à l'ensemble des bronchiolites constrictives. L'objectif général des approches thérapeutiques est de contrôler ou réduire les processus cellulaires de formation ou de perpétuation de la bronchiolite, en amont de la formation d'une fibrose. Ces approches supposent donc que toutes les lésions ne sont pas au même stade d'évolution.

L'utilisation première de corticoïdes par voie générale pendant plusieurs semaines à dose supérieure à 0,5 mg/kg/j de prednisone ou prednisolone vise ainsi à réduire ou contrôler l'inflammation bronchiolaire. L'efficacité de la corticothérapie n'est pas clairement établie, sauf dans les inhalations accidentelles aux oxydes d'azote

Lorsque le contexte laisse supposer un processus immunopathologique, un traitement immunosuppresseur est introduit (polyarthrite rhumatoïde), ou renforcé (transplantation pulmonaire, greffe de moelle). Les molécules utilisées sont le méthotréxate, l'azathioprine, la cyclosporine, le mycophénolate mofétil, le tacrolimus et ses dérivés.

Le concept, bien étayé en transplantation pulmonaire, de cofacteurs d'induction d'une bronchiolite oblitérante, conduit parallèlement au traitement immunosuppresseur, à prévenir ou contrôler les effets délétères sur les bronchioles d'infections respiratoires, bactériennes ou virales, mais aussi de micro-inhalations répétées, conséquence d'un reflux oesophagien.

L'efficacité clinique de l'administration au long cours de certains macrolides dans la panbronchiolite diffuse est bien établie. Elle ne repose pas sur leur seule propriété antibiotique : leur administration produit une diminution de la production ou de la concentration locale d'indicateurs de l'inflammation tissulaire. C'est le cas de marqueurs protidiques de l'inflammation, de facteurs chimiotactiques des polynucléaires neutrophiles, du nombre des polynucléaires neutrophiles, de cytokines pro-inflammatoires. Ces macrolides sont aussi utilisés, actuellement de façon systématique, en transplantation pulmonaire ; la démonstration de leur efficacité dans la prévention ou le traitement du syndrome de bronchiolite oblitérante n'est cependant pas clairement acquise. Par extension, ces molécules sont souvent administrées dans les autres cas de bronchiolite avec TVO réfractaires aux corticoïdes ; dans ce contexte, leur efficacité n'a pas été évaluée.

Le rôle pivot dévolu à la cytokine pro inflammatoire TNF-alpha dans le développement des lésions bronchiolaires, en particulier dans un contexte d'allo- et d'auto-immunité, est à la base d'essais thérapeutiques d'anti-TNF en transplantation pulmonaire [50]. Parallèlement, l'efficacité de ces molécules dans le traitement des formes graves de certains rhumatismes inflammatoires conduit à évaluer leur effet sur les bronchiolites associées à ces maladies [17].

Dans les formes graves de bronchiolite constrictive en échec des traitements médicaux, et chez des sujets très sélectionnés, la transplantation pulmonaire constitue un ultime recours.

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