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Revue des Maladies Respiratoires
Vol 24, N° 8-C2  - octobre 2007
pp. 59-63
Doi : RMR-10-2007-24-8-C2-0761-8425-101019-200720130
La chimiothérapie préopératoire dans les cancers bronchiques non à petites cellules : avantages, inconvénients, niveau de preuve
 

A. Depierre, V. Westeel
[1] Centre Hospitalier Universitaire de Besançon, Université de Franche-Comté.

Tirés à part : A. Depierre

[2] Délégation à la Recherche Clinique et à l’Innovation, Centre Hospitalier Universitaire - Hôpital Saint-Jacques, 2, place Saint-Jacques, 25030 Besançon cedex, France. adepierre@chu-besancon.fr

Résumé

L’association chimiothérapie et chirurgie est devenue un standard de prise en charge des patients porteurs de cancers bronchiques non à petites cellules résécables comme en témoigne le récent document des Standards, Options et Recommandations (SOR) de la Fédération des Centres de lutte contre le cancer. Ce document a été cosigné par l’INCa, la SPLF, la Ligue contre le cancer, l’IFCT. Mais la position respective de la chimiothérapie et de la chirurgie reste encore débattue. La plupart des essais de chimiothérapie préopératoire ont été arrêtés lors de la publication des essais positifs de chimiothérapie adjuvante. De ce fait, les essais de chimiothérapie préopératoire manquent de puissance pour affirmer la validité du concept. Les méta-analyses apporteront cette confirmation. Deux ont été publiées, sur données de la littérature et sont positives.

Abstract
Preoperative chemotherapy in non-small cell lung cancer: advantages, disadvantages, level of evidence

The combination of chemotherapy and surgery is a standard of care for non-small cell lung cancer, as shown by the recently published “Standards, Options et Recommandations” (SOR) by the Fédération des Centres de Lutte contre le Cancer. This document was approved by the INCa, the SPLF, the Ligue contre le Cancer, the IFCT. However, the respective position of chemotherapy and surgery remains debated. Most trials of preoperative chemotherapy were closed when the positive studies of adjuvant chemotherapy were published. Therefore, the trials of preoperative chemotherapy lack strength to conclude on the validity of the concept. Confirmation will come from meta-analyses. Two meta-analyses based on published data have been yet published, and are positive.


Mots clés : Cancer du poumon non à petites cellules , Chirurgie , Chimiothérapie préopératoire , Chimiothérapie néoadjuvante , Radiothérapie

Keywords: Non-small cell lung cancer , Surgery , Preoperative chemotherapy , Neo-adjuvant chemotherapy , Radiotherapy


Introduction

L’effort de recherche étalé sur 20 ans pour tenter d’améliorer les résultats de la chirurgie dans les cancers bronchiques opérables et résécables a finalement produit des résultats permettant d’augmenter le pourcentage de guérisons. L’association chimiothérapie et chirurgie est devenue un standard thérapeutique comme en témoigne la dernière version des SOR (Standards, Options et Recommandations de la Fédération des Centres anticancéreux) éditée sous l’égide de la FNCLCC, l’INCa, la SPLF, la Ligue contre le cancer, l’IFCT, la FHF, la FNCHRU et la FCHG [1]. La place de la radiothérapie dans cette stratégie reste encore potentielle. Il ne sera abordé ici que les traitements préopératoires, les combinaisons adjuvantes étant étudiées dans un autre chapitre.

Le concept de chimiothérapie préopératoire est né d’un modèle mathématique mis en place par 2 auteurs canadiens, Goldie et Coldman [2]. Ils travaillaient sur la résistance des cellules cancéreuses aux chimiothérapies. Partant de l’idée que cette résistance était le fruit de mutations successives liées au hasard, le meilleur moyen d’arriver avant que ces mutations aient eu le temps d’apparaître était de débuter la chimiothérapie le plus tôt possible. Il serait ainsi possible de détruire les micrométastases, alors que leur volume est très petit et que les mutations ne se sont pas produites. Ils estimaient que le fait de débiter la chimiothérapie non pas lors de la décision thérapeutique, mais quelques semaines après la chirurgie, représentait un laps de temps suffisant pour qu’une tumeur métastatique ait grossi et que les mutations se soient produites. Il y a peu d’éléments expérimentaux justifiant le début de la chimiothérapie dès l’annonce du diagnostic avant la chirurgie, néanmoins, certaines études ont montré que le délai entre la chirurgie et le début de la chimiothérapie adjuvante influençait fortement le pronostic. Cette relation a été démontrée dans le sein et dans le côlon. Pour cette tumeur, Hershman observait que le risque de décès était défavorablement influencé dès que la chimiothérapie était débutée au-delà de 60 jours après la chirurgie avec un hazard ratio à 1,4 (IC 95 % = 1,2-1,7, p ≪ 0,05) [3], [4].

Ce concept a passionné la collectivité médicale au point de débuter les essais thérapeutiques de phase I et II, sans autre justification qu’un abord théorique issu d’un modèle mathématique.

État des connaissances

Les phases II ont montré la faisabilité d’une chimiothérapie préopératoire à base de cisplatine et ont autorisé la mise en place d’essais de phase III.

En prenant pour base la méta-analyse récente de Berghmans et celle de Sarah Burdett sur les résultats desquels nous reviendrons, six essais randomisés ont été présentés ou publiés comparant une chimiothérapie préopératoire suivie de chirurgie à la chirurgie d’exérèse seule [5], [6]. Il faut y rajouter l’essai du SWOG (S9900) représenté en communication à l’ASCO cette année [7] et l’essai anglais LU22 publié tout récemment dans The Lancet [8]. Une 3e méta-analyse est en cours par le Medical Research Council de Cambridge et l’Institut Gustave-Roussy selon le modèle de la précédente méta-analyse de 1995 [9] et dont les résultats pourraient être disponibles avant la fin de l’année 2007.

Pass et coll. n’ont publié que des résultats intermédiaires [10]. Leurs résultats ne portaient que sur les 27 premiers patients et n’ont de valeur que dans le cadre d’une méta-analyse. Il en était de même pour l’essai publié par Dautzenberg en 1990 qui ne comprenait que 26 patients [11]. L’essai fut arrêté prématurément en raison d’un nombre jugé inacceptable de progressions pendant la chimiothérapie (4/12 dont 2 empêchèrent l’acte chirurgical). La chimiothérapie était de type PCV (cisplatine, cyclophosphamide, vindésine).

L’essai de Nagai et coll. est moins souvent cité [12]. Il comprenait des patients de stade IIIAN2, dont la tumeur était jugée résécable avant le traitement d’induction, dont les ganglions devaient être radiologiquement visibles et histologiquement confirmés. La chimiothérapie était l’association cisplatine et vindésine (3 cycles). L’essai fut arrêté prématurément après l’inclusion de seulement 62 patients. Leurs résultats divergent de ceux des essais plus tardifs. Les trois cycles ne furent administrés qu’à 71 % des patients, avec un taux de réponses faibles (28 %). Le taux d’exérèse complète est lui aussi très bas, de seulement 65 % dans le bras ayant reçu la chimiothérapie et de 77 % dans l’autre. Ceci peut expliquer les résultats négatifs de cet essai sur la survie globale. Les auteurs ne trouvent pas non plus de différence de survie chez les patients ayant bénéficié d’une réponse à l’inverse de ce qu’avait montré l’essai de Betticher [13].

Les essais de Roth [14] et de Rosell [15] furent les premiers essais positifs publiés dès 1994. Malheureusement, le nombre de patients inclus y fut très faible (60 patients par essai). Il s’agit de 2 essais positifs en faveur de la chimiothérapie préopératoire largement cités dans la littérature.

L’essai français MIP a été très souvent décrit. Nous n’en retiendrons que l’essentiel [16]. Cet essai comparait 2 stratégies : chimiothérapie par mitomycine-ifosfamide-platine (2 cycles) suivie de chirurgie versus chirurgie seule. Les patients répondeurs recevaient 2 cycles supplémentaires en postopératoire. Une radiothérapie postopératoire était effectuée si la résection avait été incomplète et/ou si les ganglions du curage médiastinal étaient envahis sur la pièce opératoire. La médiane de survie était de 26 mois dans le bras chirurgie seule et de 37 mois dans le bras de chimiothérapie néoadjuvante (p = 0,15) et les survies à 3 ans étaient respectivement de 41,2 % dans le bras chirurgie première et 51,6 % dans le bras de chimiothérapie préopératoire. Une interaction entre le traitement administré et les stades était observée avec un bénéfice de la chimiothérapie néoadjuvante s’exerçant exclusivement sur les stades N0-N1. En introduisant dans le modèle de Cox comme variable dépendante du temps le traitement reçu, la chimiothérapie exerçait un effet protecteur sur la survie avec une diminution du risque relatif de décès à 0,80 (IC 95 % : 0,61-1,04) à la limite de la significativité (p = 0,89). Un excès de décès était observé, bien que non statistiquement significatif, pendant la période de traitement (150 jours), en particulier chez les patients N2. Au-delà de cette période de 150 jours, l’effet de la chimiothérapie était positif sur la survie (p = 0,044). Les résultats présentés à Vancouver en 2003, montraient que la différence d’environ 9 % se maintenait au-delà de 9 ans [17]. Les résultats des deux derniers essais ont été donnés en 2007. Ceux du SWOG S9900 ont été présentés cette année à l’ASCO [7]. Il fut prématurément arrêté en juillet 2004 avec seulement 335 patients inclus, de stade I à IIIA. La chimiothérapie était l’association carboplatine-paclitaxel (3 cycles). La médiane de survie est de 33 mois dans le bras avec chimiothérapie et de 21 mois dans le bras de chirurgie seule. La survie à 5 ans était de 42 % et 32 % respectivement. Ces 10 % de différence à 5 ans qui peuvent être considérés en première approximation comme un taux de guérison [18] sont identiques aux données issues de l’essai français MIP 91.

Les résultats de l’essai anglais MRC LU 22 conduit par le MRC et l’EORTC ont été publiés tout récemment dans The Lancet [8]. Il comparait une chimiothérapie préopératoire à la chirurgie seule. La chimiothérapie était un doublet à base de cisplatine. Le choix de la 2e drogue était laissé à l’investigateur. Le nombre de patients inclus est élevé (519). Il concernait des patients porteurs de tumeurs de stades IA à IIIB. Il ne démontre pas de bénéfice de la chimiothérapie préopératoire (HR : 1,02 (IC 95 % : 0,80-1,31, p = 0,86). Ces résultats sont en contradiction avec les résultats des précédents essais et des premières méta-analyses. Plusieurs éléments peuvent avoir influencé ce résultat : l’introduction de stades IIIB, même si leur nombre est faible, le pourcentage élevé de résections incomplètes (12 %), bien que la définition retenue d’une résection complète ne soit pas donnée. Le pourcentage de patients non opérés est aussi non négligeable (7,5 %), ce qui signifie que près de 1 patient sur 5 n’a pas bénéficié d’un geste chirurgical utile. Du côté de la chimiothérapie, l’observance n’a pas été bonne : 4 % des patients n’ont pas reçu de chimiothérapie, 75 % seulement recevront les 3 cycles de chimiothérapie conformément aux dispositions du protocole.

La méta-analyse de Berghmans et coll., en octobre 2004, sélectionne selon leurs critères, 6 essais de chimiothérapie préopératoire (Dautzenberg, Pass, Rosell, Roth, Depierre, Nagai). Elle traite séparement les essais japonais utilisant l’UFT. Elle concerne seulement 590 patients dans les essais de chimiothérapie néoadjuvante [5]. Elle montre l’efficacité de la chimiothérapie préopératoire avec un hazard ratio à 0,69 (IC à 95 % : 0,57-0,84) statistiquement significatif. Cet effet positif ne se retrouve pas sur les stades III, mais uniquement sur les stades IA-II, en raison du nombre de patients insuffisant par catégorie.

La méta-analyse de Sarah Burdett, en septembre 2006, ne retient pas les mêmes critères de sélection des essais [19]. Elle sélectionne à titre d’exemple, un essai présenté à l’ASCO et non publié (Pisters et coll.). Elle retient finalement 7 essais (Dautzenberg, Roth, Rosell, Depierre, Nagai, Sorensen, Pisters) ce qui porte le nombre de patients à 988. Le hazard ratio est 0,82 (IC 95 % : 0,69-0,97, p = 0,02), ce qui représente une diminution de 18 % du risque relatif de décès en faveur de la chimiothérapie et un gain absolu de 6 % à 5 ans avec une augmentation de la survie de 14 à 20 %, tous stades confondus. L’analyse montre en outre que le type de chimiothérapie utilisée n’influence pas l’ampleur du résultat.

Deux autres essais du même type ont été menés dont les résultats ne sont pas encore disponibles, l’essai italien CHEST et l’essai espagnol NATCH.

À côté des essais étudiant la validité d’une chimiothérapie préopératoire associée à la chirurgie par rapport à la chirurgie seule, furent menés deux autres essais aux dessins tout à fait différents et intéressants.

Le premier est un essai intergroupe américain (RTOG 9309) [20]. Il étudiait l’apport de la chirurgie après une induction par chimiothérapie et radiothérapie dans les stades IIIAN2. Les patients étaient considérés, avant randomisation, comme résécables sur avis chirurgical. Les patients recevaient donc un traitement d’induction comprenant une chimiothérapie par cisplatine-étoposide associée à une radiothérapie concomitante jusqu’à 45 Gy. À la fin de cette induction, ils étaient réévalués. En l’absence de progression, ils étaient randomisés entre une chirurgie ou la poursuite de la radiothérapie jusqu’à 61 Gy. Chirurgie et radiothérapie étaient complétées par 2 cycles de l’association cisplatine-étoposide.

Ainsi, 392 patients ont été randomisés. La survie sans récidive était en faveur de la chirurgie mais la survie globale était identique dans les 2 groupes. Globalement, les patients mouraient moins de cancer, récidivaient plus tardivement et présentaient plus de comorbidités fatales dans le bras chirurgical. Par contre, en analyse de sous-groupes, il semble que la chirurgie soit bénéfique pour les patients pouvant bénéficier d’une lobectomie.

Dans un essai tout aussi intéressant (EORTC 08941), Van Meerbeeck comparait aussi radiothérapie et chirurgie toujours chez des patients IIIApN2, mais qui étaient considérés comme non résécables avant tout traitement [21]. Tous les patients recevaient 3 cycles de chimiothérapie d’induction par un doublet comprenant du cisplatine. Les 332 patients répondeurs ont été randomisés entre chirurgie et radiothérapie (> 56 Gy). La survie à 5 ans a été respectivement de 14 % et 15,7 %. Malgré cette identité de survie globale, il faut enregistrer que les patients opérés ont bénéficié d’une exérèse complète dans près de 50 % des cas. Il n’est pas impossible qu’une analyse de sous-groupes permette d’identifier une population de patients non résécables qui puissent bénéficier d’une chimiothérapie d’induction suivie de chirurgie.

Ces deux derniers essais relancent la discussion sur l’intérêt de la chirurgie dans les stades IIIAN2 ou du moins sur la frontière des indications entre les 2 possibilités techniques. Le fait qu’une tumeur IIIAN2 soit résécable n’entraîne plus ipso facto une indication d’exérèse. Dans la discussion pluridisciplinaire, le choix entre la chirurgie et la radiothérapie ne va plus se positionner à la frontière entre résécable et non résécable. Dans les tumeurs résécables, vont intervenir des éléments comme le nombre de sites ganglionnaires atteints, la possibilité de faire une lobectomie (ou, à l’inverse, l’obligation de recourir à une pneumonectomie, en particulier droite), le côté droit ou gauche de l’atteinte, le caractère proximal de la tumeur permettant des champs de radiothérapie ramassés (ou, à l’inverse, son caractère distal gênant l’application de la radiothérapie conformationnelle), les risques opératoires liés à la comorbidité.

Avantages, inconvénients, niveau de preuve

La question de savoir s’il est préférable de faire la chimiothérapie en préopératoire ou en postopératoire est difficile. Seul l’essai espagnol NATCH a comparé la chirurgie seule à la chirurgie associée à la chimiothérapie préopératoire ou à la chimiothérapie adjuvante dans un essai à 3 bras. Mais les patients sélectionnés avant la chirurgie pour recevoir une chimiothérapie préopératoire ne sont pas les mêmes que ceux qui recevront une chimiothérapie postopératoire. Dans notre expérience, peu de patients pouvant bénéficier d’une chirurgie sont récusés pour une chimiothérapie préopératoire. Par contre, après l’acte chirurgical, un nombre important de patients vont être récusés pour une chimiothérapie de 4 cycles. Toutes les complications postopératoires importantes vont représenter des contre-indications à la chimiothérapie. Il faut y rajouter les patients qui, en raison de la fatigue induite par l’acte opératoire, préféreront se soustraire à cette chimiothérapie. Ce pourcentage est difficile à apprécier en l’absence de données chiffrées publiées mais doit s’établir aux alentours de 20-25 % des patients opérés.

L’essai IFCT 0002, présenté cette année à l’ASCO [22], comparait deux modalités d’administration de la chimiothérapie qui différaient chez les patients répondeurs par l’administration de 2 cycles complémentaires faits soit avant la chirurgie soit après la chirurgie. Au total, les patients répondeurs recevaient soit 4 cycles de chimiothérapie préopératoires, soit 2 cycles avant et 2 cycles après la chirurgie. Par ailleurs, cet essai comparait deux schémas de chimiothérapie (gemcitabine-cisplatine et carboplatine-paclitaxel). Dans la présentation des résultats préliminaires, l’observance des cycles 3 et 4 étaient de 90,4 % lorsque les cycles étaient intégralement appliqués avant la chirurgie et de 75,2 % lorsqu’ils étaient administrés en postopératoire. Dans ce même essai, l’incidence des complications postopératoires étaient identiques dans les deux schémas et la mortalité postopératoire faible de l’ordre de 3 % quel que fut l’acte chirurgical.

Les essais de chimiothérapie pré-opératoire ont pâti d’une situation historique toute particulière. La plupart d’entre eux ont été arrêtés prématurément lorsque furent connus les résultats positifs des grands essais adjuvants, considérant qu’il n’était alors plus éthique de maintenir un bras de chirurgie seule. Il en fut ainsi de l’essai du SWOG, de l’essai anglais LU 22, de l’italien CHEST. Seuls l’essai français MIP 91 et l’essai espagnol NATCH furent conduits à leur terme. Il appartiendra donc aux méta-analyses finales de dire l’impact réel de la chimiothérapie préopératoire.

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