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Revue des Maladies Respiratoires
Vol 24, N° 8-C2  - octobre 2007
pp. 64-68
Doi : RMR-10-2007-24-8-C2-0761-8425-101019-200720131
La chimiothérapie postopératoire des cancers bronchiques non à petites cellules
 

B. Milleron, V. Gounant, É. Giroux-Leprieur, A. Lavolé
[1] UF d’Oncologie Thoracique, Hôpital Tenon, Cancer Est.

Tirés à part : B. Milleron

[2] UF d’Oncologie Thoracique, Hôpital Tenon, Cancer Est, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France. bernard.milleron@tnn.ap-hp.fr

Résumé

Depuis les années 2000, sept essais randomisés de phase III ont été publiés ou rapportés comparant dans le traitement des cancers bronchique non à petites cellules (CBNPC) la seule chirurgie à l’association chimiothérapie-chirurgie. Quatre d’entre eux (IALT, UFT, JBR10 et ANITA) sont positifs et démontrent l’intérêt de la chimiothérapie dans les stades II et IIIA. Le bénéfice dans les stades IB est également probable, au moins pour les tumeurs de plus de 4 cm. La prédictivité de l’action de la chimiothérapie à partir de critères biologiques constitue une importante voie de recherche.

Abstract
Postoperative chemotherapy in non-small cell lung cancer

Since 2000, seven prospective randomized studies were published or reported comparing surgery and surgery with post-operative chemotherapy for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). Four trials (IALT, UFT, JBR10 and ANITA) are positive and have proved the benefit obtained with post-operative chemotherapy for the stages II and IIIA. For the stage IB, this survival increase is also probable, especially for the tumors higher than 4 cm. Several biologic markers are under investigation as predictors of the benefit of the chemotherapy.


Mots clés : Cancer bronchique non à petites cellules , Chimiothérapie , Chimiothérapie adjuvante

Keywords: Non-small cell lung cancer , Chemotherapy , Adjuvant chemotherapy


Introduction

Parce que leur taux de récidive locale et métastatique est élevé et que leur taux de survie à 5 ans reste largement inférieur à 50 % [1], la recherche de traitements périopératoires efficaces pour les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) de stades I à IIIA a fait l’objet d’une recherche clinique très active dans ces vingt dernières années.

Plusieurs essais randomisés ont étudié la place de la radiothérapie médiastinale postopératoire. Ils ont fait l’objet d’une méta-analyse [2] démontrant que la RT postopératoire est délétère dans les stades I et II et dans une zone d’incertitude dans les stades III. Cependant, cette méta-analyse est restée très controversée et la modernisation des techniques et les résultats d’études récentes ont relancé le débat pour les cancers de stade IIIA-N2 [3]. Une grande étude randomisée de phase III va tenter de répondre à cette question [4].

De très nombreux essais ont également posé la question de la place de la chimiothérapie administrée soit avant la chirurgie (ceci fait l’objet d’un autre chapitre), soit après celle-ci.

Les études historiques

Jusqu’en 1995, plusieurs essais ont été conduits comparant chirurgie et chimiothérapie à la seule chirurgie pour les patients atteints de CBNPC de stade précoce. Les résultats de ces études étaient variables, certaines d’entre elles ne montrant aucun bénéfice [5], d’autres, au contraire, semblant démontrer l’intérêt de la chimiothérapie adjuvante [6]. En 1995, une méta-analyse portant sur 14 essais randomisés avait permis de conclure à un effet délétère des chimiothérapies à base d’alkylants (augmentation du risque de décès de 15 % dans ce groupe), mais à un effet bénéfique des chimiothérapies à base de cisplatine (diminution de 13 % du risque de décès et gain de survie de 5 % à 5 ans [7](fig. 1).

Études publiées depuis les années 2000

Un premier essai signé d’un intergroupe américain [8] a été publié en 2000. Il comparait chimiothérapie (cisplatine-étoposide) et radiothérapie (50,4 Gy) à radiothérapie exclusive chez 488 patients atteints de CBNPC de stades II et IIIA. La médiane de survie était de 39 mois dans le groupe radiothérapie et 38 mois dans le groupe radiochimiothérapie.

Tous les essais ultérieurement publiés comparaient l’association chirurgie-chimiothérapie à la seule chirurgie (tableau I).

Big Lung Trial (BLT)

Cet essai [9] a randomisé 381 patients de stade I à III qui dans le bras chimiothérapie recevaient des chimiothérapies différentes : cisplatine-vindésine, mitomycine-ifosfamide-cisplatine, mitomycine-vinblastine-cisplatine ou vinorelbine-cisplatine. Seulement 95 % des patients avaient bénéficié d’une résection complète. La compliance à la chimiothérapie était mauvaise, puisque parmi les malades qui devaient en recevoir, 13 % n’en reçurent pas, et 21 % seulement un ou deux cycles.

Six décès toxiques sont rapportés (3 %). Aucun bénéfice de la chimiothérapie n’était mis en évidence (HR 1,02 ; IC 95 % : 0,77-1,35), p = 0,90).

Alpi-EORTC

Cet important essai a inclus en 5 ans 1 209 patients de stade I, II, ou IIIA [10]. Ils recevaient dans le bras expérimental 3 cycles de mitomycine C (8 mg/m2 à J1), vindésine (3 mg/m2 à J1 et 8), et cisplatine (100 mg/m2 à J1) (MVP) toutes les 3 semaines. Aucun bénéfice de la chimiothérapie sur la survie n’était non plus mis en évidence (HR 0,96 ; IC 95 % : 0,81-1,13, p = 0,589). La compliance n’était pas bonne non plus, puisque seulement 69 % des patients ont reçu les 3 cycles de MVP.

IALT

Un total de 1 867 patients a été randomisé dans cet essai international conçu pour confirmer les données de la méta-analyse [11]. Leur répartition en stade pTNM était la suivante :

  • stade I : 36,5 % ;
  • stade II : 24,2 % ;
  • stade III : 39,3 %.

Les centres devaient se définir au préalable sur les doses de platine (près de 74 % des patients ont reçu au moins 240 mg/m2) et sur la drogue associée à celui-ci : étoposide 56,5 %, vinorelbine 26,8 %, vinblastine 11,0 % et vindésine 5,8 %.

Avec un suivi moyen de 56 mois, la survie des patients sous chimiothérapie a été significativement plus élevée que celle du groupe contrôle (44,5 vs 40,4 % à 5 ans avec 469 vs 504 décès (HR 0,86 ; IC 95 % : 0,76-0,98 ; p ≪ 0,03).

Le taux de survie sans récidive était également significativement augmenté de 5 mois. Il y a eu 7 décès toxiques (0,8 %).

UFT

Plusieurs essais japonais avec une pro-drogue du 5 fluoro-uracile, l’UFT, ont été rapportés. L’un d’entre eux [12] a comparé par randomisation chez 999 patients atteints d’adénocarcinome de stade I, soit la chirurgie exclusive, soit l’association chirurgie et chimiothérapie adjuvante par uracil-tégafur oral pendant deux ans.

Avec un suivi moyen de 73 mois, la différence de survie globale était significative entre les deux groupes (p = 0,04) en faveur du groupe chimiothérapie au prix d’une toxicité minime (10/482 toxicités de grade 3).

CALGB 9633

Cet essai concernant les cancers exclusivement de stade IB et comparant l’association chirurgie puis carboplatine et paclitaxel à la seule chirurgie a été rapporté comme positif à l’ASCO en 2004 [13], puis comme négatif à l’ASCO en 2006 [14]. Néanmoins, pour les tumeurs de taille supérieure à 4 cm, il y avait un bénéfice significatif.

JBR 10

Cet essai a été conduit dans les CBNPC de stades IB ou II traités dans le bras expérimental par vinorelbine et cisplatine. Au total, 482 patients ont été randomisés (stade IB 45 % et stade II 55 %). Il y a eu 2 décès toxiques (0,8 %). La survie a été significativement prolongée dans le groupe chimiothérapie par rapport au groupe contrôle : 94 vs 73 mois ; (HR de décès : 0,69 ; p = 0,04). Le taux de survie à 5 ans était augmenté de 15 % (69 vs 54 %).

ANITA 1

Un autre essai très proche également avec l’association cisplatine-vinorelbine a été mené cette fois dans les CBNPC stades IB, II et également IIIA [15]. Huit cent quarante patients des 3 stades ont été inclus, recrutés dans 101 centres de 17 pays. Parmi les 367 patients du groupe chimiothérapie, il y a eu 34 (9 %) neutropénies fébriles et sept (2 %) décès toxiques. La compliance a été meilleure pour le cisplatine que pour la vinorelbine (dose intensité médiane : 89 % vs 59 %) [17-100]).

Avec un suivi médian de 76 mois, la survie médiane était de 65,7 mois (IC 95 % : 47,9-88,5) dans le groupe chimiothérapie et 43,7 (35,7-52,3) mois dans le groupe contrôle. L’amélioration du taux de survie à 5 et 7 ans était supérieure à 8 %.

Questions non résolues
Ce bénéfice concerne-t-il tous les stades ?

Le bénéfice obtenu par la chimiothérapie postopératoire est démontré avec un niveau de preuve élevé dans les stades II et III. Une méta-analyse récente l’a confirmé [16](fig. 2).

Il n’est, en revanche, pas certain que la chirurgie, puis la chimiothérapie postopératoire soit la meilleure stratégie pour les cancers de stade IIIA-N2. Dans ces tumeurs, le bénéfice apporté par la chirurgie n’est en effet pas démontré pour l’ensemble des patients [17], [18]. Néanmoins il est vraisemblable pour les patients répondeurs à la chimiothérapie et bénéficiant d’une lobectomie (et non d’une pneumonectomie). De ce fait, un certain nombre d’équipes proposent chez ces malades la pratique d’une chimiothérapie préopératoire, n’envisageant ensuite la chirurgie que chez les seuls patients répondeurs à la chimiothérapie d’induction. Pour les autres patients une radiochimiothérapie est proposée.

Aucune donnée n’est disponible pour les stades IA, pour lesquels la chimiothérapie adjuvante ne se conçoit actuellement que dans le cadre d’essais thérapeutiques. En revanche, pour les stades IB, le bénéfice lié à la chimiothérapie est probable dans les stades IB de plus de 4 cm [14].

Faut-il faire une chimiothérapie pré ou postopératoire ?

Le bénéfice apporté par la chimiothérapie préopératoire a été confirmé par une méta-analyse récente du MRC Clinical Trials Unit [19]. Aucune étude n’est malheureusement disponible comparant chimiothérapie pré et postopératoire. Cette discussion sera abordée dans un autre chapitre.

Avec quelle chimiothérapie ?

L’intérêt de la chimiothérapie postopératoire a été démontré grâce aux bithérapies à base de platine. Le platine doit être impérativement administré à raison de 80 à 100 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines pendant 3 à 4 cycles. La dose totale doit être au moins de 300 mg (SOR 2007).

C’est avec la vinorelbine que ce concept a été le mieux démontré, de sorte que l’association cisplatine-vinorelbine constitue un standard. Néanmoins, d’autres choix sont possibles, dictés par le respect des contre-indications et la connaissance de la toxicité potentielle de l’association cisplatine-vinorelbine : cisplatine-gemcitabine ou cisplatine-taxanes (dont l’activité est, en association avec le cisplatine, démontrée comme au moins équivalente à la vinorelbine dans les stades IV).

Doit-on sélectionner les patients sur des critères biologiques ?

Un important complément biologique est associé à l’étude IALT visant à évaluer les facteurs biologiques prédictifs de la réponse à la chimiothérapie. L’an dernier notamment [20], ont été rapportés les résultats de l’évaluation de l’expression d’ERCC1, gène qui intervient dans le processus de réparation de l’ADN, sur 761 tumeurs. Le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante n’était observé que chez les patients qui n’exprimaient pas ERCC1. Par ailleurs, chez les patients qui ne recevaient pas la chimiothérapie l’expression d’ERCC1 était corrélée avec une plus longue survie. Cette étude très intéressante demande à être confirmée de façon prospective.

Un certain nombre de facteurs pronostiques peuvent également servir de base à l’élaboration d’études futures, qu’il s’agisse de facteurs histologiques (envahissement vasculaire, atteinte de la plèvre viscérale, etc.) ou génomiques [21].

De même, l’élaboration d’études futures permettra probablement d’évaluer la place pour l’instant totalement inconnue des thérapeutiques ciblées.

Conclusion

La chimiothérapie périopératoire est devenue un standard dans les stades II et III et la chimiothérapie postopératoire est incontestablement le concept le mieux étudié. Elle doit obéir à des règles strictes découlant logiquement de la recherche clinique très active dans ces dernières années.

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