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Revue des Maladies Respiratoires
Vol 24, N° 8-C2  - octobre 2007
pp. 108-113
Doi : RMR-10-2007-24-8-C2-0761-8425-101019-200720137
Cancer bronchique non à petites cellules : du traitement de la rechute aux traitements des rechutes
 

P.-J. Souquet
[1] Hospices Civils de Lyon, Centre Hospitalier Lyon Sud.

Tirés à part : P.-J. Souquet

[2] Hospices Civils de Lyon, Centre Hospitalier Lyon Sud, 69310 Pierre-Bénite, France. pierre-jean.souquet@chu-lyon.fr

Résumé

Les traitements de seconde ligne des cancers bronchiques non à petites cellules sont actuellement largement utilisés du fait de leur efficacité démontrée en termes de survie et de qualité de vie. Trois drogues ont actuellement leur AMM dans cette indication (docétaxel, pémétrexed, erlotinib) et possiblement d’autres suivront dans les années qui viennent. Une véritable stratégie thérapeutique peut ainsi être réalisée pour les cancers bronchiques non à petites cellules avancés. Les questions qui sont à résoudre dans les prochaines années sont les choix des traitements (monochimiothérapie ? Polychimiothérapie ? Thérapeutiques biologiques ?) suivant les « caractéristiques » encore méconnues des patients et des tumeurs, ainsi que le point particulier des patients récidivants après une chimiothérapie adjuvante : reprise d’une thérapeutique type « première ligne » ou type « seconde ligne » ?

Abstract
Non-small cell lung cancer - from treatment of relapse to treatments for relapses

Second line treatments of non-small cell lung cancer are currently largely used because of their effectiveness in terms of survival and quality of life. Three drugs are currently licensed for this indication (docetaxel, pemetrexed and erlotinib), and possibly others will follow in the years to come. A true therapeutic strategy can thus be applied in advanced non-small cell lung cancer. The questions which need to be resolved are the optimum choice of treatments (mono-chemotherapy? Poly-chemotherapy? Therapeutic biological?) related to the still poorly understood “characteristics” of patients and tumours, as well as the specific question as to whether patients who have received adjuvant chemotherapy and then relapse should receive “first line” or “second line” therapy?


Mots clés : Cancer bronchique non à petites cellules , Deuxième ligne , Chimiothérapie , Thérapeutiques biologiques


Mots clés : Non small cell lung cancer , Second line treatment , Chemotherapy , Biological therapy


Le traitement des rechutes des cancers bronchiques non à petites cellules, après une première ligne thérapeutique comportant de la chimiothérapie est actuellement largement accepté et appliqué, avec la mise à disposition et l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) en France de drogues en 2e et 3e ligne de chimiothérapie. Les objectifs de ce traitement des rechutes sont la prolongation de la durée de vie, la diminution des symptômes et l’amélioration de la qualité de vie (« bénéfice clinique »).

Les recommandations des sociétés savantes

L’American Society of Clinical Oncology en 1997 préconisait une deuxième ligne de chimiothérapie chez les patients « demandeurs » en bon état général et répondeurs à la première ligne médicale. En 2003, les recommandations actualisées de l’ASCO [1] étaient l’utilisation du docétaxel en deuxième ligne et de l’erlotinib en 3e ligne. Les recommandations de l’American College of Cardiologist and Chest Physician étaient identiques.

Une analyse systématique de la littérature concernant la chimiothérapie de deuxième ligne et une revue générale ont été récemment publiées [2], [3], abordant l’ensemble des questions : la chimiothérapie augmente-t-elle la durée de vie ? Améliore-t-elle la qualité de vie ? Un agent est-il meilleur que l’autre ? Une bithérapie a-t-elle un intérêt ? Le schéma doit-il être toutes les 3 à 4 semaines ou hebdomadaires ? Quelle est la durée optimale du traitement ? À toutes ces questions, doit être rajoutée la suivante : chimiothérapie ou traitement biologique ?

Le traitement de la rechute augmente-t-il la durée de vie ?

Trois études randomisées de chimiothérapie versus soins palliatifs [4] et d’inhibiteurs des tyrosines kinases versus placebo [5], [6] ont été rapportés et sont résumés dans le tableau I. Le docétaxel et l’erlotinib ont ainsi démontré leur efficacité en termes de prolongation de durée de vie par rapport à des soins palliatifs avec des médianes de survie autour de 7 à 8 mois, très proches de celles d’une première ligne. Le géfitinib, quant à lui, malgré une « tendance » nette, n’a pas démontré une efficacité statistiquement significative par rapport au placebo.

Le traitement par chimiothérapie augmente-t-il la qualité de vie ?

L’efficacité symptomatique avec réduction des douleurs et des manifestations thoraciques fonctionnelles (toux, dyspnée, hémoptysies) a été clairement démontrée et participe largement aux critères de décision thérapeutique. Par contre, l’asthénie rapportée par le patient est souvent peu ou pas améliorée.

Quel(s) traitement(s) ?

Plusieurs essais randomisés comparant différentes drogues entre elles ont été réalisés et sont résumés dans le tableau II [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13]. Ainsi, le docétaxel et le pémétrexed ont une efficacité équivalente, à la dose respectivement de 75 mg/m2 et de 500 mg/m2 toutes les 3 semaines. Il faut noter que pour le docétaxel la dose de 100 mg/m2 en deuxième ligne entraîne un surcroît de toxicité, mais que les essais d’augmentation de dose du pémétrexed rapportés au dernier ASCO 2007 ne semble avoir démontré ni augmentation des toxicités ni augmentation de l’efficacité. La vinflunine (Javlor®) est un nouvel alcaloïde de réalisation plus facile (une injection toutes les 3 semaines) qui a démontré sa non-infériorité par rapport au docétaxel [12]. Les critères de choix de la drogue se feront ainsi plus sur la drogue utilisée en première ligne et les risques éventuels d’effets secondaires. Le pémétrexed a une toxicité médullaire moindre que le docétaxel, et la vinflunine a une toxicité digestive augmentée (nausées, constipation). Néanmoins, cette toxicité était plus importante à la première cure, ce qui peut laisser penser que les médications symptomatiques peuvent prévenir les troubles. Les autres drogues (gemcitabine, paclitaxel) n’ont été étudiées que dans des essais de phase II. Quant à la vinorelbine et l’ifosfamide, leur intérêt en deuxième ligne semble nul [7]. Les comparaisons traitement hebdomadaire versus toutes les 3 semaines (pour le docétaxel) sont réunies dans le tableau III. Deux méta-analyses ont été rapportées [14], [15] démontrant une efficacité globalement équivalente des deux schémas hebdomadaires ou toutes les 3 semaines, avec une toxicité différente (moins de toxicité médullaire pour le schéma hebdomadaire). La question de l’avantage d’une bithérapie par rapport à une monothérapie a été étudiée dans plusieurs essais de phase II randomisés (tableau IV). Aucune association de drogues ne semble avoir un avantage par rapport à une monothérapie ; cela est possiblement lié à l’augmentation des toxicités dans les bras à deux drogues et aux associations de drogues utilisées. Néanmoins, dans une étude de phase II rapportée à l’ASCO 2006, Herbst [11] a montré une efficacité plus importante de l’association de deux thérapeutiques biologiques (erlotinib-bévacuzimab) par rapport à une monochimiothérapie (pémétrexed ou docétaxel), en termes de réponse objective (17,9 % versus 12 %), de survie sans progression (4,4 mois versus 3 mois) et de survie globale à 6 mois (78,3 % versus 62,4 %). Une étude plus large est nécessaire pour confirmer ces premiers résultats.

La question principale est celle du choix entre chimiothérapie ou thérapeutique biologique. Le tableau V rapporte des comparaisons indirectes entre les essais chimiothérapie versus placebo et erlotinib versus placebo, sur une population « tout venant » de patients en bon état général et traités par au moins une ligne de chimiothérapie à base de sels de platine. Au vu des résultats, il ne semble pas avoir de différence notable d’efficacité entre la chimiothérapie et les inhibiteurs des tyrosines kinases de l’EGFr. Deux essais randomisés, chimiothérapie versus inhibiteur des tyrosines kinases ont été récemment rapportés. Le premier [11] est une phase II randomisée sur 130 patients comparant docétaxel et géfitinib en deuxième ligne sur une population « tout venant » (c’est-à-dire non « enrichie » en adénocarcinome, non-fumeur, Asiatique) et sans présélection sur des critères biologiques ou autre. Aucune différence en termes de réponse objective ou de médiane de survie n’a été montrée. Le deuxième essai [13], de phase III, vient d’être rapporté à l’ASCO 2007 et est plus difficile à interpréter. Près de 500 patients japonais ont ainsi été randomisés entre docétaxel 60 mg/m2 (dose de référence au Japon) et géfitinib 250 mg/j. Le taux de réponse objective est statistiquement plus important dans le bras géfitinib (22,5 % vs 12,8 %), le temps avant progression est aussi plus important dans le bras géfitinib. Par contre, il n’y a aucune différence en termes de survie globale (11,5 vs 14,5 mois). L’interprétation de ces résultats doit être faite avec précaution. Il s’agit d’une population japonaise, les taux de réponse tant du géfitinib (22,5 %) que du docétaxel (12,8 %) sont particulièrement élevés et inhabituels, de même que la survie globale autour d’un an (habituellement 7 à 8 mois dans les autres essais). Par ailleurs, les patients dans le bras docétaxel ont reçu plus de traitement de troisième ligne (notamment du géfitinib) que les patients du bras géfitinib. Les conclusions des auteurs sont que le géfitinib est plus efficace en termes de réponse objective, qu’il a moins d’effets secondaires que le docétaxel, qu’il n’y a pas de différence statistique entre les deux bras, mais que le géfitinib n’a pas réussi à démontrer sa non-infériorité par rapport au docétaxel en termes de survie globale (probablement en raison de cette différence dans les troisièmes lignes). L’étude de phase III des laboratoires Astra-Zeneca comparant géfitinib au docétaxel dans une population « occidentale » est terminée et nous devrions en avoir rapidement les résultats. Nous saurons probablement alors quels patients bénéficient d’un inhibiteur des tyrosines kinases de l’EGFr et ceux pour lesquels une chimiothérapie de deuxième ligne est à réaliser.

La question de la conduite à tenir en cas de progression sous inhibiteur des tyrosines kinases après une phase plus ou moins prolongée de stabilisation ou de réponse, n’est pas tranchée. Des « flambées évolutives et symptomatiques » ont été ainsi décrites [16] à l’arrêt de l’erlotinib ou du géfitinib : utilisation d’autres molécules biologiques pour résoudre la résistance acquise comme par exemple l’évérolimus ? Association chimiothérapie-traitements biologiques ?

La question du type de chimiothérapie à appliquer en première ligne métastatique après une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante n’est pas non plus réglée et fait l’objet d’un essai IFCT dont le démarrage est programmé fin 2007. Doit-on faire une polychimiothérapie à base de sels de platine ou un traitement type deuxième ligne ?

Les nouvelles molécules

Un certain nombre de molécules sont en cours d’évaluation en phase III soit en monothérapie, soit associées à la chimiothérapie : bortézomib (Velcade®), vandetanib (Zactima®), épothilone, sorafénib (Nexavar®), etc. Les résultats thérapeutiques de ces molécules sont attendus dans les mois et années qui viennent.

En pratique : quelle attitude ?

Le traitement médical de la rechute est basé avant tout sur le docétaxel à la dose de 75 mg/m2 (molécule la plus étudiée), le pémétrexed à la dose de 500 mg/m2 avec prémédication vitaminique (moins hématotoxique) et l’erlotinib à la dose journalière de 150 mg/j. La gemcitabine est une option possible et de nouvelles molécules de chimiothérapie et de thérapeutique biologique devraient rapidement augmenter notre arsenal, en mono thérapie ou en combinaison. Les critères de choix de la molécule à utiliser sont basés sur le traitement de la première ligne, la réponse à la chimiothérapie de première ligne, sa toxicité, l’intervalle libre, l’état général du patient, de son caractère fumeur ou non, du type histologique et du sexe. Ainsi, un patient ayant répondu à une chimiothérapie de première ligne avec un intervalle libre avant rechute important, et avec un PS 0 ou 1 peut être retraité par chimiothérapie, un cancer épidermoïde chez un fumeur doit être traité par chimiothérapie en deuxième ligne et erlotinib en troisième ligne et un adénocarcinome d’une femme non fumeuse pourra bénéficier d’un traitement par erlotinib en deuxième ligne avec possibilité d’une chimiothérapie de troisième ligne en cas de non réponse ou de rechute.

Conclusions

Les traitements de seconde ligne et de lignes ultérieures sont devenus des « standards » dans la stratégie thérapeutique des cancers bronchiques non à petites cellules. Même si leur taux de réponse objective est faible, leur bénéfice clinique en termes de prolongation de survie et d’amélioration symptomatique est important. Un nombre notable de patients deviennent des « longs survivants », malgré l’extension de leur maladie au diagnostic. La recherche future devra déterminer comme pour les premières lignes, les meilleures drogues de chimiothérapie ou biologiques à utiliser, à chaque évolution tumorale de la maladie.

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