revues des maladies respiratoires - Organe officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française (SPLF)

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Revue des Maladies Respiratoires
Vol 24, N° 8-C2  - octobre 2007
pp. 157-164
Doi : RMR-10-2007-24-8-C2-0761-8425-101019-200720144
Prise en charge dignostique et thérapeutique du mésothéliome pleural malin en 2007
 

E. Porret [1], J. Madelaine [1 et 3], F. Galateau-Sallé [2 et 3], E. Bergot [1 et 3], G. Zalcman [1 et 3]
[1] Service de Pneumologie, Pôle Cœur-Poumons-Vaisseaux, Université Basse-Normandie, CHU de Caen.
[2] Service d’anatomie pathologique et Groupe Mésopath, Université Basse-Normandie, CHU de Caen.
[3] Équipe Régionale Inserm « Cancers et Populations », Université Basse-Normandie, CHU de Caen.

Tirés à part : G. Zalcman [1 et 3]

[4] Service de Pneumologie, Université Basse-Normandie, CHU de Caen, 1, avenue de la Côte de Nacre, 14033 Caen cedex 05, France. zalcman-g@chu-caen.fr

Résumé

Le mésothéliome pleural malin (MPM) reste une tumeur rare de l’adulte consécutive à l’exposition professionnelle aux fibres d’amiante. Son incidence augmentera jusqu’en 2020-2030. Elle est de 100 cas/million/an dans la population exposée à l’amiante contre moins de 1 cas/million d’habitants et par an dans la population générale non exposée, soit 800 à 1 000 cas/an en France. La carcinogenèse moléculaire, imparfaitement comprise, fait intervenir des altérations des gènes NF2, c-met, WT1 RASSF1 et p16, impliqués dans l’invasion et la motilité cellulaire, le contrôle de la division cellulaire et l’apoptose. Le diagnostic histologique est difficile, et repose sur une analyse immunohistochimique codifiée par le groupe Mésopath. La thoracoscopie est l’examen de base, avec des biopsies profondes. Le rôle de la TEP-FDG émerge dans le bilan d’extension. La prise en charge thérapeutique repose sur l’irradiation précoce des trajets de ponction et biopsies, et parfois, chez des patients sélectionnés, sur la pleuro-pneumonectomie extrapleurale élargie. La chimiothérapie à base de doublets d’antifolate (pemetrexed) et sel de platine, a démontré, en phase III, un allongement de la survie et une amélioration de la qualité de vie. L’apport d’agents anti-angiogéniques (bevacizumab) pourrait s’avérer intéressant, mais reste à évaluer, un essai de phase III (Mesothelioma Avastin Pemetrexed Study : MAPS) étant actuellement coordonné par l’Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT).

Abstract
Epidemiology, molecular biology, diagnostic and therapeutic strategy of malignant pleural mesothelioma in 2007 - an update

Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a rare tumour due to occupational asbestos exposure. The incidence of MPM will continue to increase until 2020-2030. The incidence reaches 100 cases/million/year in occupationally exposed populations as opposed to 1 case/million/year in the general population, leading to 800 to 1,000 cases per year in France. The molecular carcinogenesis of MPM is incompletely understood but alterations to genes NF2, c-met, WT1 RASSF and p16 have been described. These genes are involved in cell invasion and motility, cell division and apoptosis control. Histological diagnosis remains difficult and depends on immunohistochemical analysis as described by the French Mesopath group. Clinical diagnosis relies on thoracoscopy and large pleural biopsies, with increasing use of CT-PET for the evaluation of disease extent. Therapeutic strategy includes prophylactic irradiation following drainage or thoracoscopy to prevent tumour nodule development along drainage channels and puncture sites. In selected patients, extensive extra-pleural pneumonectomy can be performed with curative intent. First line chemotherapy is based on a combination of pemetrexed and cisplatin that has demonstrated an improvement in overall survival and quality of life in phase 3 trials. Antiangiogenic agents such as bevacizumab (Avastatin) may be of interest but need to be tested in phase 3 trials. The Mesothelioma Avastatin Pemetrexed Study (MAPS) is ongoing, coordinated by the French Thoracic Cancer Intergroup (IFCT).


Mots clés : Mésothéliome , Amiante , Thoracoscopie , Pémétrexed , Bévacizumab

Keywords: Mesothelioma , Asbestos , Thoracoscopy , Pemetrexed , Bevicizumab


Épidémiologie du mésothéliome pleural

Considéré naguère comme une tumeur rare, le mésothéliome pleural malin (MPM) est une tumeur agressive qui est devenue un véritable problème de santé publique aux cours de la dernière décennie. L’exposition professionnelle aux fibres d’amiante reste le facteur de risque principal qui explique l’augmentation d’incidence de cette tumeur depuis les années 1960 [1]. Ces fibres ont été en effet, largement utilisées après la Seconde Guerre mondiale jusqu’à la fin des années 1970, pour leurs propriétés de résistance à de hautes températures, leur stabilité, leur force de tension et leur faible coût. Les professions les plus à risque demeurent les tôliers-chaudronniers, incluant les travailleurs de chantiers navals, les carrossiers industriels, les professionnels du bâtiment (plombiers, charpentiers et électriciens), soudeurs, dockers, techniciens de laboratoires, peintres/plâtriers, mécaniciens d’entretien industriel et de machinerie mobile et travailleurs de chemin de fer [2].

La survenue d’un mésothéliome pleural reste cependant rare dans une population exposée, avec des estimations de l’ordre de 2 à 5 % selon les séries. De même, une exposition asbestosique n’est retrouvée que chez 80 % des patients atteints de mésothéliomes [2]. La prédominance masculine conforte le rôle de l’exposition professionnelle. Si le lien entre l’amiante et le mésothéliome pleural ne fait plus aucun doute et si la relation dose-effet et la notion de seuil d’exposition a été déterminée pour les lésions asbestosiques bénignes [2], ce n’est pas le cas du mésothéliome. En effet, la relation dose-effet est linéaire en fonction du niveau des expositions (f/ml), mais elle semble dépendre du type de fibres auxquelles ont été exposées les personnes (les amphiboles ayant un pouvoir carcinogène supérieur aux chrysotiles) et il n’a pas été possible de déterminer de seuil d’exposition [3].

Cependant, du fait du temps de latence entre l’exposition asbestosique et le développement de la maladie (20 à 40 ans), l’incidence du mésothéliome pleural ne cesse de croître depuis une quarantaine d’année et cette augmentation devrait se poursuivre en Europe de l’Ouest jusqu’en 2020-2030, comme aux États-Unis, avec un nombre de décès estimé par exemple en Grande-Bretagne à environ 3 000 par an [1], [4]. Bien qu’encore rare dans la population générale non exposée à l’amiante (≪ 1 cas/million d’habitants et par an), le MPM représente 100 cas/million/an dans la population exposée à l’amiante, ce qui donne une incidence de 800 à 1 000 cas/an en France. Certaines régions telles que la Normandie, le Nord, les régions de Marseille et de Nantes ont une incidence relativement élevée de 30 nouveaux cas ou plus par an, du fait de la concentration passée d’industries de transformation de l’amiante, de fonderies ou de chantiers navals dans ces régions [1]. De fait, le mésothéliome pleural est reconnu dans les maladies professionnelles au tableau numéro 30 du régime général de la Sécurité sociale et au tableau numéro 47 du Régime agricole.

Mécanismes de cancérogenèse pleurale et biologie moléculaire

Les mécanismes exacts de carcinogenèse de l’amiante ne sont pas définitivement établis [5], [6].

Les fibres d’amiante se divisent en deux catégories :

  • les fibres serpentines ou chrysotile, de courte longueur, pliables et souples ;
  • les fibres amphiboles : crocidolite, amosite, trémolite, anthophyllite et actinolite, fibres longues et ressemblant à des aiguilles.

Une partie de la carcinogénicité est expliquée par les propriétés physiques des fibres amphiboles, principalement pour celles qui font plus de 5 millimètres de long et moins de 0,25 millimètre de diamètre. Ces fibres peuvent migrer à la périphérie du poumon vers la plèvre et les ganglions médiastinaux, soit directement par les espaces alvéolaires sous-pleuraux, soit par le système lymphatique.

À ce niveau, une hypothèse fait intervenir la réaction inflammatoire liée, au niveau pleural, à la phagocytose des fibres asbestosiques. La formation de radicaux libres par les phagocytes entraînerait des altérations de la molécule d’ADN avec apparition d’aberrations chromosomiques et diminution des mécanismes de réparation de l’ADN [7]. La libération de cytokines diminuerait l’immunité locale et systémique. Les facteurs de croissance (IGF 1-2, TGF β1, β2 et β3, VEGF) sécrétés par la cellule mésothéliale en réponse à l’inflammation pourraient stimuler l’angiogenèse tumorale et la prolifération mésothéliale [8]. Dans certains villages d’Anatolie (Turquie), une prédisposition génétique expliquerait l’incidence élevée de mésothéliomes dans certaines familles fortement exposées à la roche d’amiante, alors que des familles voisines et tout aussi exposées n’en ont jamais développé [9].

Certains auteurs ont évoqué un effet direct des fibres d’amiante sur l’ADN et la transcription par l’induction de cassures et de lésions de l’ADN responsables de délétions ou en agissant au moment de la mitose avec mauvaise séparation chromosomique induisant une aneuploïdie [7]. Cet effet direct reste très discuté.

Les difficultés principales qui ont longtemps obéré la compréhension des mécanismes de cancérogenèse pleurale sont l’absence de lésions précancéreuses reconnues, et le temps de latence particulièrement long entre l’exposition carcinogénique à l’amiante et la survenue de la tumeur. Le groupe Mésopath, au cours de la dernière décennie, a pu décrire des lésions pleurales histologiquement non invasives, chez des patients exposés à l’amiante, et présentant des épaississements pleuraux ou des pleurésies requérant une pleuroscopie avec biopsies, dont le potentiel évolutif est incertain, puisque certains patients suivis plusieurs années, ont développé ultérieurement un véritable mésothéliome. Ces « hyperplasies mésothéliales atypiques » pourraient constituer une lésion précancéreuse dont l’étude systématique permettrait de comprendre plus précisément la carcinogenèse multi-étape. Une étude prospective multicentrique est actuellement en cours en France (PHRC national 2006 Mésothel), coordonnée par le Pr Galateau-Sallé, qui a pour but de mieux caractériser ces lésions au plan moléculaire.

Les mutations du gène NF2 constituent historiquement la première altération moléculaire mise en évidence dans les mésothéliomes malins de la plèvre [10]. NF2 ou « merlin » ou encore « schwanomin » est un gène situé sur le bras court du chromosome 22 (22q). Or, la délétion de tout ou partie du 22q constitue l’anomalie cytogénétique la plus fréquente dans les MPM. NF2 est un gène récessif, suppresseur de tumeur (ou anti-oncogène). NF2 code pour la « merlin », une protéine de la famille ezrine/radixine/mœsine (ERM) qui sont des protéines régulant l’adhésion intercellulaire via des structures spécialisées, les « jonctions adhérentes ». Ce sont ces structures qui définissent la polarité apicobasale des cellules épithéliales comme mésothéliales, cette polarité étant le propre de la cellule épithéliale ou mésothéliale normale, mais étant précocement perdue au cours du processus de transformation cellulaire. De fait, la perte de NF2 en induisant la perte des jonctions adhérentes favorise expérimentalement le processus de transformation cellulaire en levant l’inhibition de contact des cellules normales, qui inhibe la prolifération cellulaire, et contribue aux mécanismes d’invasion tumorale, la cellule acquérant un phénotype fibroblastoïde, non polarisé, mobile [11]. Le diagnostic moléculaire des altérations de NF2 repose sur des techniques moléculaires assez lourdes, peu adaptées à la routine et aux prélèvements inclus en paraffine.

Des altérations du gène suppresseur de tumeur p16, à type de mutations ponctuelles (2 %), de méthylation du promoteur (10 %) associées à des pertes d’hétérozygotie du locus p16 en 9p21, ou à des délétions homozygotes (70 %), ont été décrites dans les mésothéliomes [12], [13]. P16 est un inhibiteur physiologique de kinases cyclines D et E dépendantes qui contrôlent la transition G1/S du cycle cellulaire. Il s’agit d’un anti-oncogène fréquemment altéré dans les cancers bronchiques et d’autres tumeurs solides. La perte d’expression de p16 est aisément détectable sur les coupes histologiques par la perte du marquage immunohistochimique de la protéine p16 au moyen d’un anticorps spécifique.

Plus récemment, l’inactivation d’un troisième anti-oncogène, RASSF1A, par méthylation de son promoteur et perte de l’autre allèle avec perte d’hétérozygotie en 3p, a été décrite dans 35 % des mésothéliomes malins [14]. RASSF1A code pour une protéine appartenant à une famille multigénique, qui s’hétérodimérise avec un autre membre de cette famille, Nore 1 [15]. Le dimère ainsi formé interagit avec la protéine Ras, lorsque celle-ci est activée à la membrane plasmique, généralement après stimulation d’un récepteur tyrosine kinase de type epidermal growth factor (EGF-R) ou platelet-derived growth factor receptor (PDGF-R), fortement exprimés par les mésothéliomes. Ce dimère interagit aussi avec des kinases, MST1 et MST2 connues pour réguler l’apoptose (ou mort cellulaire programmée) des cellules. De fait, RASSF1A a une action pro-apoptotique mais semble réguler aussi l’expression de la cycline D1, donc la transition G1/S du cycle cellulaire.

Des altérations de la voie de régulation des gènes Wnt1 et Wnt2 ont aussi été décrites dans les mésothéliomes, aboutissant à une fréquente surexpression des protéines Wnt dans les cellules tumorales [16]. La fréquence de cette surexpression a fait proposer le marquage immunohistochimique de Wnt1, pour le diagnostic immunohistochimique du mésothéliome. Par ailleurs, le régulateur négatif de Wnt, WIF1 est fréquemment inactivé par méthylation de son promoteur dans les mésothéliomes, favorisant l’activation de cette voie de signalisation de la prolifération mésothéliale [17].

Des altérations de récepteurs tyrosine kinase ont été rapportées dans le mésothéliome. Ainsi, une surexpression de l’EGFR a été décrite dans 80 % des mésothéliomes testés, par plusieurs équipes [18], mais contrairement au cancer bronchique non à petites cellules, nous n’avons pu détecter de mutation canonique du domaine kinase (F. Galateau-Sallé, G. Zalcman, données non publiées). Récemment, une équipe, la seule à ce jour, a décrit de mutations non canoniques de l’EGFR dont la réalité mérite confirmation (ASCO 2007) et dont les conséquences physiopathologiques ne sont pas claires.

Des mutations du domaine juxta-membranaire d’un autre récepteur tyrosine kinase, le récepteur à l’hepatocyte growth factor (HGFR ou c-met) ont été décrites dans 16 % des mésothéliomes testés. Leur valeur pronostique est incertaine, mais ces mutations pourraient être associées à des propriétés pro-angiogéniques accrues [19]. Une augmentation d’expression protéique de c-met a été détectée dans 80 % des mésothéliomes testés.

Diagnostic histologique de mésothéliome pleural

La cellule mésothéliale transformée est capable d’adopter une différenciation très variable et peut donc mimer des cellules de type très différent, de la cellule épithéliale à la cellule sarcomateuse. L’analyse du liquide pleural est insuffisante pour le diagnostic de certitude du MPM. Seul le mésothéliome épithélioïde desquame dans la cavité pleurale. La sensibilité de la cytologie pleurale n’est donc que de 60 % et nécessite un anatomopathologiste entraîné [20]. Les biopsies pleurales à l’aiguille « fine » (Abrams ou Castelain) posent les mêmes problèmes diagnostiques que la cytologie, du fait du grand polymorphisme des lésions histologiques pleurales. Seule l’analyse anatomopathologique de prélèvements de taille suffisante, après une analyse immunohistochimique utilisant au moins 5 marqueurs différents (calrétinine, WT1, EMA, CK5/6, BerEP4, TTF1, ACE), permet de poser un diagnostic histologique de certitude et de distinguer un mésothéliome de lésions pleurales bénignes, inflammatoires ou réactionnelles, ou de métastases pleurales d’adénocarcinome pulmonaire ou mammaire, qui constituent les deux diagnostics différentiels les plus fréquents du mésothéliome de type épithélioïde (60 à 70 % des cas) [21]. La France est le seul pays au monde à avoir mis en place un processus de certification histologique par relecture systématique des biopsies pleurales par un panel national d’experts anatomopathologistes, Mésopath, coordonné par le Pr Galateau-Sallé. Cette relecture systématique, en redressant jusqu’à 13 % de diagnostics, permet d’asseoir le processus d’indemnisation au titre des maladies professionnelles, et a permis d’établir des critères diagnostiques immunohistochimiques désormais adoptés au sein du panel international des mésothéliomes. Cette centralisation a permis aussi la description de formes rares, desmoplastique (sous-type agressif des mésothéliomes sarcomatoïdes), lympho-histiocyoïdes, papillaires superficiels, et enfin des hyperplasies mésothéliales atypiques dont la signification histopronostique reste incertaine. Les sensibilités et spécificité selon les associations de marqueurs ont été étudiées par le groupe Mésopath sur de larges séries de prélèvements [20] :

Tableau 1

L’adjonction d’un troisième marqueur, négatif celui-là, le TTF1 (ce marqueur est positif dans les métastases pleurales d’adénocarcinomes), porte la spécificité à 100 %.

Les formes sarcomatoïdes (10 %) et mixtes, biphasiques (30 %), posent, quant à elles, le problème du diagnostic différentiel avec un sarcome (notamment un synovialosarcome [22]), les cellules étant positives pour la cytokératine (KL-1, MNF116, CAM5, 6…) et pour la vimentine, mais pas pour la calrétinine.

Le diagnostic de MPM repose donc toujours sur ces colorations immunohistochimiques complémentaires et l’examen par un anatomopathologiste expérimenté.

La thoracoscopie reste la meilleure méthode pour l’obtention du diagnostic histologique de certitude devant une suspicion clinique ou radiologique. Sa rentabilité diagnostique est supérieure à 90 % et la morbidité de ce geste est inférieure à 10 % [23], [24]. Elle seule permet des prélèvements suffisamment profonds, multiples, et de taille suffisante pour un diagnostic histologique de certitude.

Les biopsies transpariétales sous scanner peuvent être réalisées chez les patients chez lesquels la thoracoscopie est contre-indiquée ou non adaptée (présentation sous forme de tumeur solide pariétale, sans liquide). Cependant, cette ponction transpariétale doit absolument permettre de ramener des prélèvements de grande taille.

Aucun marqueur tumoral ne peut être considéré comme suffisamment fiable pour contribuer efficacement à ce diagnostic. L’évaluation du taux sérique ou pleural de « soluble mesothelin-related peptides » (SMRP) ou d’ostéopontine apparaît prometteuse, mais nécessite une étude prospective sur de larges cohortes de patients, traités et suivis de façon homogène, qui n’a jamais été réalisée à ce jour [25], [26]. La mésothéline est une glycoprotéine exprimée à la surface des cellules mésothéliales normales, mais aussi fortement dans le mésothéliome et d’autres carcinomes. Il existe une forme soluble de la mésothéline, probablement par clivage de la membrane cellulaire, mesurable dans le sérum. Le dosage sanguin des SMRP a montré des taux élevés (> 900 pg/ml) chez 70 % des patients avec un MPM. Une première étude des SMRP sériques comme marqueur diagnostique du MPM suggérait une très bonne sensibilité (84 %) et spécificité (+ 100 %) du test. Le taux sanguin de SMRP était bas chez les patients avec d’autres lésions pleurales ou pulmonaires que le MPM, de même que chez les sujets sains exposés à l’amiante [27]. L’évaluation du dosage des SMRP en pratique clinique dans le sang et le liquide pleural de patients avec un MPM a confirmé l’intérêt de ce test, qui pourrait permettre également de distinguer les MPM des lésions pleurales bénignes associées à une exposition à l’amiante ou des métastases pleurales [25]. Une valeur seuil sérique pour les SMRP de 0,93 µM/l permettait d’obtenir une sensibilité de 80 % et une spécificité de 83 % du test diagnostique. Le dosage pleural des SMRP n’apportait pas d’information supplémentaire par rapport à celui du dosage sérique.

Chez les sujets sains exposés à l’amiante, il a été suggéré qu’un taux sérique élevé des SMRP pouvait prédire le développement futur d’un MPM [27]. Cette hypothèse est discutable car le dosage seul des SMRP semble insuffisant dans l’optique d’un dépistage du MPM en raison d’une spécificité inférieure à 50 % pour une sensibilité supérieure à 90 %. Ceci est notamment lié au fait que des taux élevés de SMRP sont mesurés dans les MPM épithélioïdes mais pas dans le sous-type sarcomatoïde du MPM. Enfin, le dosage sérique des SMRP pourrait aider à évaluer la réponse thérapeutique du mésothéliome [26]. En conclusion, le dosage isolé des SMRP sériques a probablement une sensibilité et une spécificité insuffisantes pour un dépistage du MPM, mais pourrait aider les cliniciens dans le diagnostic et le suivi des patients sous traitement.

Prise en charge thérapeutique

C’est dans ce domaine que des progrès récents laissent entrevoir des espoirs… raisonnés. Nous n’aborderons pas la problématique de la classification TNM de l’IMIG, dont l’utilisation en clinique reste particulièrement inconfortable, dans la mesure où il s’agit d’une classification chirurgicale, reposant essentiellement sur l’analyse d’une pièce opératoire de pleuro-pneumonectomie extrapleurale élargie, et donc inadaptée à l’évaluation de l’immense majorité des patients traités médicalement après évaluation pleuroscopique. Dans ce domaine cependant, l’apport de la tomographie à émission de positons (TEP), d’utilisation récente dans le mésothéliome pleural malin, s’est avérée utile dans le bilan d’extension locorégional et à distance [28], sur de petites séries. L’accumulation de 18F-fluorodéoxyglucose (FDG) semble permettre de distinguer les lésions bénignes des lésions malignes pleurales. L’atteinte ganglionnaire peut être détectée, malgré un certain manque de sensibilité [28]. L’intensité de la fixation du traceur FDG au niveau du volume tumoral ou valeur standardisée de fixation (Standardized Uptake Value : SUV) apparaît comme un facteur de mauvais pronostic lorsqu’elle est élevée. De même, la baisse du SUV sous traitement pourrait prédire la réponse de façon plus fiable et plus précoce que l’imagerie standard [29]. Cependant, la mesure de la SUV seule est aléatoire pour une tumeur de localisation souvent diffuse. L’utilisation récente de la TEP couplée à la tomodensitométrie spiralée permet dans le même temps une évaluation anatomique et métabolique, par la réalisation d’images de fusion permettant la localisation plus précise du signal métabolique. Ainsi, la TEP-FDG peut être désormais utilisée pour l’évaluation de la réponse à la chimiothérapie dans le MPM. La série de Cesaroli qui ne portait que sur 20 patients a cependant montré par l’utilisation de la TEP/TDM avant et après chimiothérapie qu’une diminution d’au moins 25 % de la fixation métabolique évaluée par TEP correspondait à une réponse métabolique précoce après 2 cures, corrélée à la réponse tumorale et au temps jusqu’à progression [30]. La TEP-FDG paraît donc réellement pertinente pour apprécier la réponse thérapeutique dans le mésothéliome malin.

La conférence d’experts de la SPLF dont les travaux ont été publiés en 2006 a bien résumé les données validées en matière de traitement des mésothéliomes [31], [32].

Après toute ponction ou incision pour pleurosocopie ou drainage, une irradiation de 7 Gy, trois jours consécutifs dans les 4 semaines suivant ce geste reste recommandée pour prévenir la survenue de métastases pariétales de reperméation le long des trajets de ponction, avec mise en place d’un bolus cutané, en utilisant des électrons d’énergie adaptée à la profondeur. Cette irradiation prophylactique doit être systématique du fait du risque d’essaimage tumoral dans la paroi le long de ces trajets de ponction [33], même après ponction à l’aiguille fine, laquelle doit être évitée devant une pleurésie chez un patient professionnellement exposé à l’amiante, qui justifie une pleuroscopie diagnostique première. Alternativement les points de ponctions doivent être repérés (par « tatouage ») pour permettre cette irradiation localisée rapide.

La place de la chirurgie radicale par pleuro-pneumonectomie extrapleurale élargie, c’est-à-dire une résection complète en monobloc du bloc pleuropulmonaire élargie au péricarde fibreux et au diaphragme, reste controversée et réservée à une très faible minorité de patients ultrasélectionnés, ayant un âge inférieur ou égal à 60 ans, un parfait état général, sans comorbidités, avec un mésothéliome de stade I à II, d’histologie épithélioïde, dans des centres entraînés à cette chirurgie d’exception, aux suites parfois compliquées, qui doit être complétée par une irradiation hemi-thoracique [34]. Elle n’est recommandée que dans le cadre d’essais thérapeutiques, éventuellement précédée par une chimiothérapie néoadjuvante qui peut augmenter sa morbidité [35].

La réponse tumorale sous chimiothérapie est particulièrement difficile à évaluer dans le mésothéliome et les taux de réponse sont souvent non reproductibles. Récemment, Francart et coll. ont montré que le taux de survie sans progression (SSP) à un temps donné pouvait remplacer avantageusement le taux de réponse dans l’évaluation de l’activité d’une nouvelle drogue dans le mésothéliome. Ils ont aussi précisé qu’une association thérapeutique devrait démontrer un taux de SSP à 6 mois de 43 % (intervalle de confiance de 34 à 51 %) pour être considérée comme significativement active dans cette maladie [36].

Les résultats décevants des chimiothérapies à base de platine utilisant des schémas des années 1990 sont parfaitement illustrés par les résultats d’un essai britannique de phase III du MRC récemment présenté au Congrès de l’ASCO [37]. Cet essai, conçu en 2000, a randomisé 409 patients en trois bras thérapeutiques : un bras de contrôle actif des symptômes (meilleurs soins de confort), un bras de polychimiothérapie par un triplet MVP un peu désuet (mitomycine, vinblastine, cisplatine, 4 cures), et un bras de monothérapie hebdomadaire par vinorelbine 30 mg/m2 pendant 12 semaines. Seulement 61 % des patients on reçu les 4 MVP programmés et seulement 49 % les 12 perfusions prévues de vinorelbine. Il n’a pas pu être démontré d’amélioration significative des scores de qualité de vie ou de symptômes, par rapport à l’état de base, dans aucun des deux bras. La médiane de survie était de 8,5 et 7,6 mois dans le bras chimiothérapie et le bras traitement symptomatique, avec une survie à 1 an de 37 et 30 % (p = 0,32) respectivement, différence non statistiquement significative, l’essai ayant été interrompu faute de recrutement suffisant. Des trois bras, c’est le bras de monothérapie qui avait la meilleure survie avec une médiane de 9,4 mois, une survie à 1 an de 42 % contre 7,7 mois et 30 % dans les deux autres bras (différence non significative statistiquement).

À la fin des années 1990, les doublets associant un sel de platine à un antimétabolite semblent avoir amélioré ces résultats. Plusieurs essais de phase II à base de gemcitabine-cisplatine ont rapporté des résultats intéressants avec des médianes de survie allant de 9,5 à 13 mois et des taux de réponse plus divergents de 25 à 35 % avec des extrêmes de 9 à 48 % [38], [39].

Mais ce sont les associations cisplatine/pémétrexed ou cisplatine/raltitrexed qui se sont montrées significativement plus efficaces qu’une monochimiothérapie par cisplatine seul dans des essais randomisés de grande taille [40], [41]. Le temps jusqu’à progression (TTP) était de 5,7 mois dans l’essai randomisé de phase III comparant l’association de pémétrexed et cisplatine au cisplatine seul [41]. Dans cet essai, chez des patients dont l’état général était conservé (Karnosky ≥ 70 %, index OMS ≤ 2), la survie à un 1 an du groupe ayant reçu le doublet de chimiothérapie avec une supplémentation vitaminique était de 56,5 %, contre 41,9 % aux patients traités par le seul cisplatine, la médiane de survie étant de 13,3 mois dans le groupe pémétrexed plus cisplatine versus 10 mois dans le groupe cisplatine seul (soit un gain représentant 1/3 de la survie médiane du bras témoin).

Ainsi, avec ces doublets de dernière génération à base de cisplatine et d’antimétabolites, la survie médiane observée dans les essais de phase II et III a atteint voire dépassé 12 mois, mais avec une survie à 5 ans virtuellement nulle. Ces résultats encore insuffisants ont été atténués par la démonstration récente que l’association pémétrexed plus cisplatine pouvait améliorer la qualité de vie et le symptôme dyspnée chez ces patients. Ce type d’association est donc recommandé en première ligne dans la conférence d’experts de janvier 2006, avec un grade de recommandation élevé (A), en arrêtant la chimiothérapie en cas de progression ou de toxicité de grade 3/4, ou en cas de réponse ou stabilisation après 6 cures [32]. Les arguments disponibles dans la littérature en faveur d’une chimiothérapie dès l’obtention du diagnostic sont faibles et indirects. Il est néanmoins recommandé par la conférence d’experts de ne pas retarder l’administration de la chimiothérapie et de ne pas attendre l’apparition de signes fonctionnels [32].

Plusieurs essais de phase II ont montré l’efficacité comparable de l’association pémétrexed/carboplatine qui en font une alternative intéressante en cas d’altération modérée de l’état général ou de la fonction rénale [42].

À l’inverse, il n’y a pas de chimiothérapie standard qui puisse être recommandée en deuxième ligne après échec d’une première ligne à base de cisplatine [32].

À ce jour, aucune thérapeutique ciblée n’a fait la preuve de son intérêt dans le MPM. Les TKI anti-EGFR se sont avérés décevants malgré la forte expression de l’EGFR en immunohistochimie des mésothéliomes épithélioïdes [43].

Le Vascular endothelial growth factor (VEGF), est un puissant mitogène pour les cellules endothéliales. Récemment, il a été montré que les lignées cellulaires de mésothéliome malin pouvaient secréter du VEGF et coexprimer ses deux principaux récepteurs Flt-1 et KDR [44], [45]. Le VEGF est capable en activant ses récepteurs d’induire la croissance autocrine des cellules de mésothéliome [46]. La sécrétion de VEGF par différents types cellulaires tumoraux a été corrélée avec la néo-angiogenèse et la densité de micro-vaisseaux.

Dans une petite série de 22 patients, les concentrations sériques de VEGF se sont avérées inversement corrélées à la survie, suggérant que la croissance autocrine dépendante du VEGF pourrait représenter un mécanisme important de progression tumorale [46]. Une autre étude a apporté la preuve que des oligonucléotides antisens complémentaires du gène du VEGF pouvaient inhiber simultanément l’expression de VEGF et VEGF-C et inhiber la croissance tumorale des cellules de mésothéliome [47]. De façon identique, des anticorps dirigés contre les récepteurs du VEGF se sont avérés synergiques pour inhiber la croissance de cellules mésothéliomateuses.

Des résultats définitifs d’une étude de phase II de première ligne associant gemcitabine plus cisplatine au bévacizumab, un anticorps humanisé anti-VEGF, à 15 mg/kg toutes les 3 semaines, ont été présentés cette année au congrès de l’ASCO 2007 [48]. La survie à 1 an dans cette étude a été de 60,1 %, dans les deux bras de traitement confondus, la médiane de survie de 15,7 mois, et la médiane de survie sans progression a été de 6,4 mois. Dans le bras bévacizumab, la médiane de survie était de 15,6 mois soit 2 mois de plus que dans l’essai Vogelzang, mais elle était aussi de 14,7 mois dans le bras placebo, une différence statistiquement significative ne pouvant de toute façon pas être mise en évidence avec un effectif de cette taille (108 patients). La médiane de survie sans progression était de 6,9 mois dans le bras bévacizumab contre 6 mois dans le bras placebo. Les bons résultats observés dans les deux bras de traitement s’expliquent par une sélection des patients (d’OMS 0 et 1) et 8 % de patients avec méothéliome péritonéal dont la survie est meilleure que les formes pleurales. Une analyse exploratoire dans un sous-groupe de 56 patients chez qui a été dosé le VEGF sérique au moment du diagnostic, a montré que les patients ayant un taux sérique de VEGF inférieur à la médiane avaient un pronostic significativement meilleur que ceux dont le taux de VEGF sérique était élevé, avec une médiane de 20 mois contre 12 (p = 0,0066). À cette valeur pronostique, s’ajoutait une valeur prédictive de la réponse au bévacizumab, la médiane de survie des patients ayant un taux de VEGF sérique inférieur à la médiane étant, sous bévacizumab, de 37 mois contre 14 mois aux autres (p = 0,028). Même si ces résultats sont issus d’une analyse de sous-groupe de taille très limitée et doivent être pris avec beaucoup de prudence, ils semblent indiquer qu’un sous-groupe de patients avec mésothéliome pourrait voir son pronostic radicalement modifié par l’ajout à la chimiothérapie classique de bévacizumab.

L’Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT) débute donc en octobre 2007 un essai multicentrique de phase II-III, en France et en Belgique, randomisant le doublet pémétrexed-cisplatine au même doublet associé au bévacizumab, chez des patients avec mésothéliome pleural, d’index OMS 0 à 2. Cet essai MAPS (pour Mesothelioma Avastin cisPlatin Study) bénéficie d’un financement par le PHRC national 2007 (promotion par le CHU de Caen), inclura 100 patients en phase II et 445 en phase III, et sera associé à des études biologiques (avec notamment dosages sériques de VEGF), une étude de qualité de vie, et une étude de TEP-FDG.

Ainsi, la prise en charge thérapeutique du mésothéliome pleural malin connaît-elle des avancées certaines, que l’arrivée des thérapeutiques ciblées pourrait convertir en gains significatifs de survie et qualité de vie pour les patients.

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