revues des maladies respiratoires - Organe officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française (SPLF)

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Revue des Maladies Respiratoires
Vol 24, N° 8-C2  - octobre 2007
pp. 165-170
Doi : RMR-10-2007-24-8-C2-0761-8425-101019-200720145
Carcinome bronchio-alvéolaire (CBA) et adénocarcinome pulmonaire avec composante bronchio-alvéolaire (ADC-CBA) : un continuum anatomoclinique
 

J. Cadranel, A. Lavolé, V. Gounant, M. Wislez
[1] Service de Pneumologie et de Réanimation Respiratoire, AP-HP, Hôpital Tenon ; Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie, Université Paris VI.

Tirés à part : J. Cadranel

[2] Service de Pneumologie et de Réanimation Respiratoire, AP-HP, Hôpital Tenon ; Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie, Université Paris VI, 4, rue de la Chine, 75970 Paris cedex 20, France. jacques.cadranel@tnn.aphp.fr

Résumé

Le carcinome bronchiolo-alvéolaire (CBA) est un adénocarcinome (ADC) pulmonaire primitif développé aux dépens des cellules de l’unité respiratoire terminale. Sa définition histologique restrictive, imposée par la classification anatomopathologique de l’OMS en 1999, nécessite la réalisation d’une exérèse tumorale chirurgicale complète afin d’exclure tout signe d’invasion. Bien que les tumeurs de stades IIIB-IV soient exclues du cadre des CBA par la définition stricte de l’OMS, le premier « workshop » international consacré à cette tumeur en 2004 a souligné le continuum anatomoclinique existant entre le CBA de la classification OMS et les ADC mixtes avec composante CBA (ADC-CBA). En effet, le CBA et les ADC-CBA se distinguent des autres carcinomes non à petites cellules par une fréquence accrue de survenue chez les femmes, les non fumeurs et les asiatiques. La progression tumorale essentiellement lépidique et aérogène de ces tumeurs explique la présentation volontiers pneumonique, multifocale ou diffuse et le décès plus souvent lié à la diffusion pulmonaire bilatérale qu’à la survenue de métastases extrathoraciques. L’évolution est plus lente et le pronostic meilleur que celui des autres ADC. Le traitement repose sur la chirurgie dans les formes localisées. La constatation fréquente d’une surexpression du récepteur de l’« epidermal growth factor » (EGFR) et d’une amplification et/ou d’une mutation de son gène ainsi que l’observation de quelques cas de réponse majeure aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR ont conduit à la réalisation de plusieurs essais thérapeutiques avec ces médicaments. Cependant, la place de la chimiothérapie a été récemment réévaluée.

Abstract
Bronchioloalveolar carcinoma and adenocarcinoma with bronchioloalveolar features: a clinico-pathological spectrum

Bronchioloalveolar carcinoma (BAC) is a pulmonary adenocarcinoma (ADC) developing in the terminal respiratory units. The restrictive definition adopted by the 1999 WHO pathological classification requires a complete resection of the tumour to exclude any evidence of histological invasion. Although IIIB-IV tumours were excluded from the strict WHO definition of BAC, the first international workshop on BAC in 2004 focussed on the need to include in the same disease spectrum both pure BAC and ADC with BAC features (ADC-BAC). BAC and ADC-BAC more frequently affect women, non-smokers and Asians than other non-small cell carcinomas. Their predominantly lepidic airway progression frequently results in a multifocal or diffuse pneumonic presentation and explains why death is more frequently due to bilateral pulmonary involvement than extrathoracic metastases. The natural history is slower and the prognosis better than other ADC. Surgical resection remains the best therapeutic option for localised tumours. The high incidence of epidermal growth factor receptor (EGFR) expression on tumour cells and its gene amplification and/or mutation together with a particular sensitivity of this entity to EGFR tyrosine kinase inhibitors, offer a new strategy of therapeutic management in patients with unresectable tumours. However, the place of chemotherapy has recently been re-evaluated.


Mots clés : Carcinome bronchiolo-alvéolaire , Adénocarcinome mixte avec composante bronchiolo-alvéolaire , Pronostic , Traitement

Keywords: Bronchioloalveolar carcinoma , Adenocarcinoma with bronchioloalveolar features , Prognosis , Treatment


Depuis ces cinq dernières années, le carcinome bronchiolo-alvéolaire (CBA) suscite un intérêt croissant pour plusieurs raisons. Tout d’abord, parce que sa définition a été modifiée en 1999 à l’occasion de la mise à jour de la classification anatomopathologique des cancers bronchiques (CB) par l’OMS [1], mais aussi parce qu’il présente des particularités épidémiologique, biologique, clinique, pronostique et de traitement qui le distinguent des autres cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) [2] [3] [4]. L’objectif de ce travail est de faire le point sur ces différents aspects en élargissant le concept de CBA à celui d’adénocarcinome (ADC) mixte avec composante CBA (ADC-CBA) et en insistant sur les développements récents concernant la prise en charge thérapeutique.

Définition du CBA et types cytologiques

Dans la classification anatomopathologique de l’OMS de 1999, révisée en 2004, le CBA a une définition stricte [1], [5]. Il s’agit d’un ADC pulmonaire primitif développé aux dépens des cellules du revêtement épithélial de l’unité respiratoire terminale et respectant l’architecture pulmonaire dans sa progression tumorale, définissant ainsi la progression dite « lépidique ». Ainsi, le diagnostic ne peut être affirmé que sur une pièce opératoire permettant de démontrer son sous-type histologique CBA pur (c’est-à-dire sans composante d’autres sous-types, par exemple, papillaire ou acineuse) et l’absence de signe histologique d’invasion stromale, pleurale ou vasculaire, sur l’ensemble du prélèvement [1], [5]. Cette définition stricte a été justifiée par la démonstration que les CBA purs, d’une taille inférieure à 2 cm, pouvaient être guéris par la chirurgie seule [6].

Dans la classification OMS 2004, les tumeurs pour lesquelles l’absence d’invasion histologique ne peut être démontrée doivent être dénommées ADC, leur sous-type histologique devant être précisé (CBA, papillaire, acinaire…) [5]. Lorsque plusieurs sous-types histologiques sont associés, ce qui est la situation la plus fréquente, les tumeurs doivent alors être dénommées ADC mixtes, et les différentes composantes histologiques doivent être précisées, en commençant par la composante majoritaire (CBA-papillaire, papillaire-CBA…) [5].

Bien que les tumeurs de stades IIIB-IV soient exclues du cadre des CBA par la définition stricte de l’OMS, le premier « workshop » international consacré à cette tumeur en 2004 a souligné le continuum anatomoclinique existant entre le CBA selon la classification OMS et les ADC-CBA [2] [3] [4].

Sur le plan cytologique, on distingue trois types de CBA : non-mucineux (les plus fréquents), mucineux et mixte (non-mucineux et mucineux) [5]. Cette distinction paraît de plus en plus importante à considérer dans la mesure où le rôle carcinogène du tabac, la biologie tumorale, la présentation radiologique, le risque de récidive, la sensibilité aux molécules ciblant le récepteur membranaire de l’« epidermal growth factor » (EGFR, ErbB1) et peut-être aux taxanes seraient différents entre les CBA non mucineux et mucineux ou mixtes [2].

Les CBA mucineux, plus fréquemment observés chez les non-fumeurs, proviendraient de la métaplasie mucineuse des cellules bronchiolaires [2], [5]. Ils présentent une forte mucosécrétion et n’expriment le plus souvent pas le TTF1. Les CBA non mucineux comportent deux types cellulaires parfois intriqués, l’un très largement majoritaire dériverait des cellules de Clara, alors que l’autre dériverait des pneumocytes II [2], [5]. Ils ne présentent pas de mucosécrétion intracellulaire et expriment le plus souvent le TTF1. Ils présentent parfois une activité mitotique élevée et un épaississement des cloisons alvéolaires par de la fibrose et une infiltration de lymphocytes T, de plasmocytes et de cellules dendritiques [2], [5]. Néanmoins, la présence d’une fibrose « desmoplastique » (induite par la tumeur) est un facteur d’exclusion de la définition OMS actuelle du CBA, et ces tumeurs doivent dorénavant être classées en ADC- CBA (cf. supra).

Biologie tumorale

Des aspects particuliers de la biologie des CBA et des ADC-CBA méritent d’être soulignés, certains d’entre eux étant à l’origine de l’évaluation précoce des molécules ciblant l’EGFR pour le traitement en première ligne de ces tumeurs [2], [4].

La progression tumorale est essentiellement lépidique, mais aussi aérogène, expliquant les présentations radiologiques volontiers diffuses, pneumoniques ou multifocales et un décès plus souvent lié à la diffusion pulmonaire bilatérale qu’à la survenue de métastases extra-thoraciques [2]. La présence d’une réaction inflammatoire alvéolaire à neutrophiles dans certaines tumeurs pourrait favoriser la progression lépidique et aérogène en facilitant la desquamation et la motilité des cellules tumorales [7], [8].

Par ailleurs, ces tumeurs se distinguent des autres sous-types d’ADC par une surexpression plus importante de l’EGFR et par la présence d’une amplification et/ou de mutations du gène de ce récepteur [9] [10] [11]. Ces dernières sont des délétions, des insertions ou des substitutions situées au niveau des exons 18 à 21 du gène de l’EGFR de l’ADN des cellules tumorales, lui conférant un gain de fonction [12], [13]. L’amplification et les mutations du gène de l’EGFR sont essentiellement décrites dans les CBA non mucineux et sont plus fréquentes dans les ADC-CBA que dans les CBA purs [9]. Un autre membre de la famille d’EGFR, ErbB2, est aussi surexprimé dans les formes non mucineuses [9].

Enfin, ces tumeurs peuvent également présenter une mutation du proto-oncogène k-ras (codon 12), plus fréquente pour les types cytologiques mucineux que non mucineux [2]. Le type de mutation semble différer selon l’origine géographique et l’exposition tabagique des patients [2].

Néanmoins, il faut souligner que les mutations de l’EGFR et de k-ras semblent exceptionnellement associées [10], [11]. Ainsi, elles pourraient témoigner d’une oncogenèse différente, comme le suggère par exemple l’association plus particulière de chacune de ces mutations à l’un des deux types cytologiques [2].

Épidémiologie

Le CBA est une tumeur rare qui ne représentait qu’environ 5 % des 11 969 CBNPC consécutifs d’une très récente série épidémiologique américaine, tenant compte de la classification OMS 1999 [14]. L’augmentation de son incidence suggérée ces dernières années reste discutée [2]. Cependant, près de 30 à 50 % des ADC pulmonaires périphériques comportent une composante CBA de type non mucineuse et la proportion des CBA est beaucoup plus importante dans les séries épidémiologiques asiatiques ou de dépistage du CB par tomodensitométrie (TDM) thoracique [2].

Le CBA et les ADC-CBA sont associés à certaines caractéristiques épidémiologiques qui les distinguent des autres sous-types d’ADC, mais qui restent controversées [2] comme un âge de survenue plus précoce et une prépondérance féminine plus importante. La proportion plus élevée de non-fumeurs (30 à 50 %) ou de petits fumeurs parmi les patients atteints de CBA a par contre été confirmée par certaines études cas-contrôles [2]. Ces caractéristiques épidémiologiques sont aussi plus nettes pour les populations des pays du Sud-Est asiatique.

Présentation clinique et radiologique
Forme nodulaire unique

C’est la forme la plus fréquente et elle est particulièrement bien décrite dans les séries chirurgicales d’ADC périphériques [2]. Il s’agit le plus souvent d’une découverte fortuite à l’occasion d’une radiographie systématique. L’examen physique est normal. Sur le plan radiologique [3], [15], [16], il s’agit d’un nodule périphérique unique pouvant mesurer jusqu’à 10 cm de diamètre, en général bien limité mais pouvant avoir des contours spiculés. L’aspect en verre dépoli ou subsolide du nodule en TDM est hautement spécifique du diagnostic de CBA. Ces formes sont le plus souvent non mucineuses.

Formes pneumoniques, nodulaires multiples et diffuses

Par définition, la plupart de ces tumeurs ne sont pas des CBA purs, mais des ADC-CBA. Elles sont le plus souvent symptomatiques [2]. Les symptômes sont non spécifiques. Il faut néanmoins signaler le caractère évocateur bien qu’assez rare de la bronchorrhée [2]. Il s’agit d’une expectoration muqueuse pouvant être très abondante (jusqu’à 500 ml/j) et parfois responsable d’une insuffisance respiratoire progressive. L’examen physique peut retrouver des râles crépitants à l’auscultation et rarement un hippocratisme digital (≪ 10 %) [2]. De façon inattendue, l’état général de ces malades est fréquemment conservé [2].

Sur le plan radiologique, il s’agit de nodules multiples ou encore d’une condensation alvéolaire chronique (ADC pneumonique) avec fréquemment un bronchogramme aérien [2], [15], [16]. La condensation peut être unique ou multiple, associée à un (des) nodule(s) ou à la présence de verre dépoli. Dans ces formes le plus souvent mucineuses, le bronchogramme aérien peut prendre un aspect kystique en rapport avec la production intra-alvéolaire de mucine et l’on peut constater la présence d’un angiogramme en rapport avec le respect de la vascularisation et la faible densité de la mucine.

Approche diagnostique

Dans les nodules isolés, c’est l’analyse complète de la pièce opératoire qui permet de porter avec certitude le diagnostic de CBA ou d’ADC-CBA selon les critères de l’OMS [2], [3]. Le diagnostic d’ADC-CBA inopérable repose sur une présentation clinique et radiologique compatible (lésion radiologique pulmonaire périphérique en verre dépoli ou subsolide), l’absence de lésion endobronchique et une histologie de type ADC-CBA sur un prélèvement biopsique pulmonaire obtenu par chirurgie, vidéothoracoscopie, ponction guidée par TDM ou biopsie transbronchique per-endoscopique [2], [3]. Le diagnostic cytologique (examen des crachats, fibro-aspiration, lavage bronchiolo-alvéolaire, ponction cytologique guidée par TDM) peut être considéré comme suffisant en cas de récidive d’une tumeur antérieurement opérée ou si la présentation radiologique est celle d’une atteinte diffuse ou à type de condensation alvéolaire unique ou multiple (ADC pneumonique) [2], [3]. Ainsi, la relecture centralisée des prélèvements chirurgicaux des malades présentant un ADC-pneumonique et inclus dans l’étude IFCT-0401 a confirmé qu’il s’agissait de CBA selon la classification OMS ou d’ADC-CBA dans 73 % des cas ; dans les autres cas, il s’agissait d’ADC ayant le plus souvent une composante papillaire avec progression tumorale de type aérogène [17] ; des résultats similaires avaient déjà été rapportés par notre groupe sur une série rétrospective de 52 ADC pneumonique [18].

Bilan d’extension

La progression tumorale est essentiellement intrapulmonaire uni, puis bilatérale [2], [3]. Il faut également souligner la faible fréquence de l’extension locorégionale pleurale et ganglionnaire médiastinale, la prédominance des localisations métastatiques osseuses plutôt que cérébrales et la rareté des métastases hépatiques et surrénaliennes [2].

Ainsi, le bilan d’extension recommandé pour le CBA et les ADC-CBA ne diffère pas de celui des autres CBNPC [2]. Cependant, il faut insister sur l’importance de la réalisation d’une TDM en haute résolution, afin de détecter la présence de surdensités en verre dépoli à distance de la lésion primaire pouvant modifier la stadification initiale et donc le pronostic et le traitement [2].

La sensibilité et peut-être la valeur pronostique de la tomographie par émission de positrons (TEP) au fluorodésoxyglucose sont en cours d’évaluation [2]. Dans tous les cas, il faut rappeler que les CBA sont fréquemment responsables de faux négatifs de la TEP [2].

Survie et facteurs pronostiques

Dans la série épidémiologique de Zell et coll. portant sur 11 969 CBNPC consécutifs, la présence d’une composante CBA était un critère indépendant d’une meilleure survie (HR = 1,71) [14]. De plus, la médiane de survie tous stades confondus des CBA et ADC-CBA était supérieure à 53 mois contre 10 mois pour les autres CBNPC. Enfin, elle restait significativement supérieure pour les différents stades TNM (I-IIIA : 98 vs 47 mois ; IIIB : 47 vs 16 mois et IV : 10 vs 5 mois, p ≪ 0,0001).

Indépendamment du stade TNM, certaines caractéristiques des CBA et des ADC-CBA faciles à recueillir pour certaines d’entre elles au moment du diagnostic constituent des facteurs pronostiques de survie. Le sexe féminin et l’absence de tabagisme semblent avoir un rôle pronostique favorable [2], [14]. Les tumeurs ayant une présentation à type de nodules multiples sont de meilleur pronostic que celles ayant une présentation pneumonique unique ou multifocale, et diffuse (Tx) [2], [3]. La présence d’une bronchorrhée ou de crépitants à l’auscultation pulmonaire seraient quant à elle de pronostic défavorable [2], [18]. Au sein des stades IIIB, il serait nécessaire de distinguer les tumeurs classées T4 par atteinte multiple au sein d’un même lobe qui ont un meilleur pronostic que les tumeurs avec atteinte pleurale ou ganglionnaire N3 [14]. De même, les tumeurs classées M1 par atteinte pulmonaire touchant plus d’un lobe ont un meilleur pronostic que les malades classés M1 du fait d’une métastase extrathoracique [14] ; par ailleurs, les malades ayant une atteinte de plusieurs lobes au sein du même poumon (atteinte unilatérale) ont un meilleur pronostic que les malades ayant une atteinte des deux poumons (atteinte bilatérale) [14].

Certaines caractéristiques cytologiques et anatomopathologiques auraient également une valeur pronostique, mais leur recueil systématique au moment du diagnostic serait plus difficile à obtenir et leur analyse nécessite la confirmation par une relecture centralisée des prélèvements histologiques. La présence de cellules tumorales dans les prélèvements des sécrétions respiratoires, de même que l’estimation au sein d’un prélèvement biopsique de l’intensité de la progression aérogène et de la réaction inflammatoire associée à la tumeur seraient de mauvais pronostic [18] [19] [20]. Le type cytologique non mucineux, associé à une forte expression du TTF1 par les cellules tumorales serait de meilleur pronostic que les types cytologiques mucineux ou mixte [2], [16], [21].

Pour finir, un certain nombre de marqueurs biologiques tumoraux ont été étudiés quant à leur valeur pronostique sur de courtes séries rétrospectives [2]. Leur intérêt mérite d’être confirmé sur des séries prospectives portant sur un nombre suffisant de tumeurs et confronté à celui des facteurs pronostiques classiques. Enfin, leur faisabilité doit également être évaluée avant que ces marqueurs puissent être introduits comme facteurs pronostiques dans le cadre d’essais thérapeutiques prospectifs [2].

Prise en charge thérapeutique

Le traitement de référence du CBA et des ADC-CBA est la chirurgie lorsqu’elle est possible [2] [3] [4]. En effet, seule la lobectomie semble carcinologiquement efficace, mais les récidives intrapulmonaires sont possibles, bien que souvent tardives [2]. Les résections atypiques exposent à une récidive précoce dans le même lobe et les pneumonectomies à une récidive controlatérale [2].

La prise en charge thérapeutique des CBA et ADC-CBA étendus repose essentiellement sur la chimiothérapie et les thérapeutiques ciblant l’EGFR [2], [4], [22]. La radiothérapie n’a qu’une place très restreinte dans le traitement des ADC-CBA. En effet, les ADC-CBA de stade IIIB sont rarement associés à une atteinte ganglionnaire (≪ 25 % des cas) [2] et les stades IV pulmonaires ne sont le plus souvent pas irradiables du fait de l’étendue des lésions pulmonaires (bilatérale dans environ 75 % des cas) [2], [14]. En revanche, la place de la chirurgie a été réévaluée, en particulier dans les formes nodulaires, multilobaires et bilatérales, du fait de son impact favorable sur le pronostic [2], [14].

La constatation fréquente d’une surexpression de l’EGFR et d’une amplification et/ou d’une mutation de son gène ainsi que l’observation de quelques cas de réponse majeure aux inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) de l’EGFR ont conduit à la réalisation de plusieurs essais thérapeutiques avec ces molécules (gefitinib et erlotinib) [9], [23] [24] [25] [26] [27] [28] ; de même, la chimiothérapie après avoir été mise de côté a également fait l’objet de deux essais thérapeutiques de phase II avec le paclitaxel [29], [30]. Les résultats obtenus avec les TKI-EGFR dans le traitement des ADC-CBA sont loin d’être aussi bons que ceux que l’on aurait pu espérer et le paclitaxel en monothérapie semble donner des résultats similaires en termes de taux de réponse objective (10-25 % vs 9-14 %), taux de maladie stabilisée (17-31 % vs 40-50 %), temps avant progression (2,9-4 mois vs 2,2-5 mois) et survie à un an (50-71 % vs 35-50 %). Cependant, il paraît évident qu’il existe une hétérogénéité de réponse tumorale aux TKI-EGFR et au paclitaxel au sein des malades atteints d’ADC-CBA. Ainsi, certains malades ont une réponse majeure aux TKI-EGFR ou sont longtemps stabilisés, mais d’autres semblent mieux contrôlés par une chimiothérapie. Malheureusement, les facteurs épidémiologiques (sexe, tabagisme), anatomopathologiques (type cytologique, expression du TTF1) ou biologiques (mutation de k-ras, surexpression, amplification ou mutation de l’EGFR) [9] [10] [11], [17] qui pourraient permettre de prédire une réponse à l’un ou l’autre de ces traitements en première ligne restent encore à élucider. Ainsi, ni les TKI-EGFR, ni le paclitaxel, peuvent actuellement être considérés comme le traitement de référence des ADC-CBA et aucun critère simple ne permet de choisir a priori le meilleur de ces deux traitements à proposer en première ligne pour un malade donné. Ces conclusions justifient la mise en place par l’IFCT d’une étude multicentrique nationale randomisée de phase II, à deux bras parallèles : erlotinib et carboplatine-paclitaxel, avec possibilité d’une permutation thérapeutique précoce et évaluation en troisième ligne du pémétrexed.

Conclusion

La définition du CBA dans la classification anatomopathologique de l’OMS est très restrictive et correspond à la forme nodulaire unique et de petite taille réséquée chirurgicalement. Les formes pneumoniques, multifocales ou diffuses correspondent pour la plupart à des ADC-CBA. Le CBA et les ADC-CBA se distinguent des autres CBNPC par une fréquence accrue de survenue chez les femmes, les non-fumeurs et les Asiatiques. La progression tumorale, essentiellement lépidique et aérogène, explique la présentation volontiers pneumonique, multifocale ou diffuse et le décès plus souvent lié à la diffusion pulmonaire bilatérale qu’à la survenue de métastases extrathoraciques. L’évolution est plus lente et le pronostic meilleur que celui des autres ADC. Le traitement repose sur la chirurgie dans les formes localisées. Celui des formes étendues pose des problèmes spécifiques du fait de la possibilité d’envisager une chirurgie dans certaines conditions, de la chimiosensibilité de certaines tumeurs, mais aussi de la sensibilité parfois majeure aux TKI-EGFR dans certains cas. Ces nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur la meilleure connaissance de l’histoire naturelle des CBA permettront d’élaborer des essais thérapeutiques spécifiques.

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