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Revue des Maladies Respiratoires
Vol 24, N° 8-C2  - octobre 2007
pp. 171-179
Doi : RMR-10-2007-24-8-C2-0761-8425-101019-200720146
Place de la radiothérapie dans la prise en charge des carcinomes bronchiques à petites cellules localisés
 

C. Daveau, C. Le Péchoux, B. Besse, I. Ferreira, A. Amarouch, L. Vicenzi, F. Elloumi, E. Roberti, J.-J. Bretel
[1] Département de radiothérapie, Comité de pathologie thoracique, Institut Gustave-Roussy.

Tirés à part : C. Le Péchoux

[2] Département de radiothérapie, Institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif, France. lepechoux@igr.fr

Résumé

Les cancers bronchiques à petites cellules (CPC) représentent moins de 20 % de l’ensemble des cancers bronchiques. À cause du risque de dissémination élevé et précoce, seul un tiers est diagnostiqué à un stade localisé. Le traitement des CPC localisés repose sur une association radio-chimiothérapie avec une polychimiothérapie à base de sels de platine et étoposide et une irradiation thoracique de plus en plus souvent conformationnelle. Le pourcentage élevé de rechutes cérébrales a conduit à proposer une irradiation prophylactique cérébrale (IPC) chez les bons répondeurs qui fait donc partie maintenant de la prise en charge standard des patients. Ainsi, dans les formes limitées, les taux de survie peuvent atteindre 25 % à 5 ans mais les rechutes sont fréquentes, même chez des bons répondeurs. Les progrès sont surtout liés à une meilleure intégration de la radiothérapie thoracique et cérébrale avec la polychimiothérapie. Il reste encore de nombreuses questions et cela devrait stimuler plus d’essais thérapeutiques afin d’optimiser les modalités de polychimiothérapie et de radiothérapie (dose, fractionnement optimal), la meilleure façon d’associer ces 2 traitements ainsi que l’éventuelle place de thérapeutiques ciblées.

Abstract
The role of radiotherapy in the management of patients with small cell lung cancer

Small cell lung carcinomas are aggressive on account of their high and early risk of dissemination. They represent less than 20% of all lung cancers and only a third of these present with limited stage disease at diagnosis. Currently, treatment is based on synchronous thoracic irradiation and chemotherapy combining platinum salts and etoposide with or without other drugs. Because of the high risk of brain metastases, prophylactic cranial irradiation (PCI) is indicated in patients with a complete response and should be part of the standard management of these patients on the basis of a meta-analysis showing a 5% increase in survival at three years. In limited stage disease 5 year survival rates can reach 25% but the majority of patients will relapse. This progress is the consequence of a better combination of thoracic and cerebral irradiation and polychemotherapy. Even in extensive disease PCI reduces the risk of brain metastases and significantly improves overall survival. Many issues are subject to further clinical research concerning modalities of combination radio-chemotherapy, radiotherapy target volumes, optimum dosage, and the use of drugs in association with irradiation.


Mots clés : Carcinome bronchique à petites cellules , Stade localisé , Radiothérapie thoracique , Association radio-chimiothérapie , Irradiation prophylactique cérébrale

Keywords: Small cell lung carcinoma , Limited stage , Thoracic radiotherapy , Combination therapy , Prophylactic cranial irradiation


Introduction-Épidémiologie

Les cancers bronchiques à petites cellules (CPC) représentent environ 20 % des cancers bronchiques. Ils surviennent essentiellement chez les fumeurs. Ils ont souvent une présentation initiale médiastinale et ont un risque de dissémination métastatique élevé. La survie médiane spontanée ne dépasse pas 3 mois. Le bilan d’extension permet de distinguer les formes localisées des formes disséminées selon la classification du Veterans Administration Lung Cancer Study Group. Les formes localisées sont limitées à un hémithorax et aux ganglions lymphatiques régionaux (médiastinaux, hilaires homo et controlatéraux, sus-claviculaires homolatéraux). Ces formes localisées représentent un tiers des patients pour lesquels le diagnostic de CPC est porté.

Association de la radiothérapie à la chimiothérapie dans la prise en charge des CPC localisés

La radiothérapie thoracique a été le traitement de choix des CPC avant l’introduction de la chimiothérapie dans les années 1970. Avec l’utilisation croissante de la chimiothérapie (CT) dont le taux de réponse tumorale varie entre 70 et 90 %, le rôle de la radiothérapie thoracique (RT) a progressivement diminué. Néanmoins, il était observé un taux de rechutes locales important de plus de 50 % en cas de CT seule, alors que la RT diminuait le risque de rechute locale d’un facteur 3. Ces résultats se sont confirmés avec un plus grand recul. Il y a 20 ans, le CALGB [1] publiait les résultats d’un essai randomisé de chimiothérapie avec ou sans radiothérapie thoracique en traitement des CPC localisés. Il concluait à un bénéfice significatif en taux de réponse complète et en survie dans le groupe radiothérapie avec une toxicité accrue, mais acceptable. Les résultats de Perry et coll. sont confirmés après dix ans de suivi [2]. Mais l’association radio-chimiothérapie est vraiment devenue un standard suite à la publication de 2 méta-analyses. La méta-analyse menée par Pignon et coll. en 1992 [3] reprenant les données individuelles de 13 essais randomisés avec au total 1 862 patients évaluables a montré une diminution du taux de mortalité de 14 % dans le groupe ayant eu le traitement combiné avec un bénéfice absolu en survie globale de 5,4 % (survie à 3 ans 8,9 % versus 14,3 % dans bras RT). La méta-analyse de Warde et Payne, montrait que le contrôle local était amélioré de 25 % [4].

Il existe différentes modalités d’association radio-chimiothérapie. Le schéma de combinaison peut être alterné, séquentiel ou concomitant (fig. 1). En théorie, le choix d’un schéma séquentiel permet d’utiliser de plus fortes doses de chimiothérapie et de limiter les toxicités cumulatives des 2 thérapeutiques. De plus, la chimiothérapie d’induction peut avoir un effet réducteur sur le volume tumoral. Cependant, le risque est celui du développement de clones chimiorésistants sous chimiothérapie devenant dans un second temps radiorésistants. Intervient alors la notion de « timing » de la radiothérapie avec plusieurs arguments théoriques en faveur d’une irradiation précoce : le développement de cellules radiorésistantes sous chimiothérapie, une prolifération tumorale accélérée dans les 30 jours suivant le début d’un traitement cytotoxique et le risque de repopulation tumorale du fait des délais importants entre CT et RT.

Les schémas alternés et séquentiels ont été comparés dans une étude de l’EORTC [5] sans montrer de différence entre les 2 groupes (survie à 3 ans de 12 % dans le bras alterné et de 15 % dans le bras séquentiel) avec néanmoins une toxicité hématologique supérieure dans le bras RT alternée. L’étude de Lebeau [6] a comparé les schémas concomitant et alterné sans conclure non plus à une différence (survie médiane de 13,5 mois dans le bras concomitant et 14 mois dans le bras alterné). À noter que les médianes de survie dans ces 2 études étaient médiocres. Ces résultats peuvent s’expliquer par une mauvaise compliance dans l’étude de l’EORTC et l’utilisation d’une chimiothérapie sans sels de platine dans celle de Lebeau et coll. soulignant ainsi l’importance d’une part, des sels de platine et, d’autre part, d’une collaboration optimale entre radiothérapeutes et chimiothérapeutes pour le respect des différents temps thérapeutiques. L’essai randomisé de Takada [7] a comparé un schéma concomitant (début RT à J2 du 1er cycle CT) à un schéma séquentiel (début RT après 4e cycle CT). Les résultats sont cette fois fortement en faveur du schéma concomitant avec une médiane de survie passant de 19,7 à 27,2 mois, sans que la différence ne soit significative (p = 0,097).

Temps de la radiothérapie dans l’association chimiothérapie-radiothérapie

Plusieurs essais ont par ailleurs comparé des associations radio-chimiothérapie concomitante dans lesquelles la radiothérapie était précoce ou tardive. Deux essais sont en faveur d’une irradiation précoce. L’étude du NCIC [8] conclut à une augmentation significative de la survie globale dans le groupe avec radiothérapie précoce avec des taux des survie à 2 ans de 40 et 33,7 % et à 5 ans de 20 et 11 % pour la RT précoce et la RT tardive respectivement (p = 0,008). À noter par ailleurs que le groupe avec la RT tardive avait un risque significativement plus élevé de métastases cérébrales. L’essai de Jeremic [9] montre une différence à la limite de la significativité également en faveur de la radiothérapie précoce avec des taux de survie à 2 ans et 5 ans de 71 % et 30 % dans le groupe RT précoce versus 53 % et 15 % dans le groupe RT retardée (p = 0,052). En revanche, l’essai du CALGB [1] est en faveur de la RT retardée (survie à 2 ans de 24 % versus 31 %). Enfin, 3 essais menés par Work [10], Skarlos [11] et Spiro [12] respectivement en 1997, 2001 et 2006 ne montrent pas de différence significative entre RT précoce et tardive. Les données de ces études sont résumées dans le tableau I.

Vu les résultats contradictoires, 2 méta-analyses reprennent ces essais, mais diffèrent par le délai choisi pour définir RT précoce et RT tardive. L’étude de Fried [13] a repris 7 essais thérapeutiques d’association radio-chimiothérapie dans lesquels le timing de la radiothérapie était testé, mais qui diffèrent aussi par le fractionnement et le type de chimiothérapie. Il définit la radiothérapie tardive lorsqu’elle est débutée à 9 semaines de l’initiation de la chimiothérapie ou après le début du troisième cycle de chimiothérapie. Il met en évidence un bénéfice de 5 % statistiquement significatif en survie globale à 2 ans lorsque l’irradiation thoracique est précoce. Ce bénéfice est comparable à celui observé quand on associe la radiothérapie à la chimiothérapie ou quand on réalise une irradiation prophylactique cérébrale chez les répondeurs complets. En revanche, les résultats ne sont pas significatifs sur la survie à 3 ans. La question du « timing » n’est donc pas si claire que cela. Une méta-analyse basée sur données individuelles pourrait aider à trancher cette question. L’analyse en sous-groupes suggère que le bénéfice est d’autant plus important lorsque la radiothérapie est hyperfractionnée et que la chimiothérapie comporte du cisplatine. La deuxième méta-analyse est menée par De Ruysscher [14] et le délai choisi entre CT et RT est 30 jours. La survie à 5 ans est significativement plus élevée dans le groupe RT précoce (20,2 % versus 13,8 %). L’année suivante, cette même équipe reprend les données de 4 essais randomisés [1], [7], [9], [15], comparant différents schémas d’association radiochimiothérapie et teste la valeur pronostique sur la survie d’un nouveau paramètre : le temps entre le premier jour de chimiothérapie et le dernier jour de radiothérapie (SER : start of any treatment and the end of radiotherapy). Il conclut qu’un taux de survie à 5 ans supérieur ou égal à 20 % ne peut être atteint que lorsque ce SER est inférieur à 30 jours [16]. Par ailleurs, à chaque semaine supplémentaire correspond une diminution du taux de survie globale à 5 ans de l’ordre de 1,8 %. Même si le concept est tout à fait intéressant, il mériterait d’être validé à plus grande échelle, et avec les données individuelles de chaque essai.

Fractionnement optimal de la radiothérapie

Ainsi, le schéma d’association RT-CT concomitante a été le plus étudié ces dernières années avec la question du fractionnement optimal de l’irradiation thoracique. Basé sur la cinétique rapide de prolifération tumorale des CPC, il paraît intéressant de réduire au maximum la durée du traitement tout en intégrant les contraintes de toxicité au niveau des organes à risque. Deux essais de phase III comparent une irradiation conventionnelle à une irradiation hyperfractionnée accélérée (RTHA). Dans l’étude de Turrisi [15], l’irradiation débute au moment du 1er cycle de CT. Il montre alors la supériorité d’une irradiation bifractionnée en termes de survie globale à 2 ans et à 5 ans en comparaison à un traitement monofractionné (41 % et 16 % pour la RT conventionnelle et 47 % et 26 % pour la RTHA (p ≤ 0,001), mais au prix d’une augmentation significative du taux d’œsophagites radiques. Dans l’essai de Bonner [17], le début de la radiothérapie est différé et commence au moment du 4e cycle de CT par cisplatine-étoposide. De plus, le schéma comporte une interruption programmée après 24 Gy (= split) dans le bras RTHA. L’essai ne confirme pas les résultats de l’intergroupe américain, puisqu’aucune différence n’est mise en évidence en termes de taux de progression ni de taux de survie avec, cependant, un taux d’œsophagite de grade 3 ou supérieur significativement plus important dans le groupe RT bifractionnée. Il est important néanmoins de préciser que les résultats à 2 et 3 ans sont respectivement de 47 et 34 % dans le bras normofractionné et 45 % et 29 % dans le bras accéléré. Ainsi, la différence de timing des 2 études et l’interruption de traitement dans l’essai de Bonner explique probablement l’absence de différence significative entre les 2 bras. Le schéma accéléré est possiblement le schéma optimal, mais il n’est pas reconnu par tous comme le standard thérapeutique.

Dans les 2 études, l’intervalle entre les 2 séances quotidiennes était supérieur à 6 heures. Cet intervalle est recommandé pour permettre la régénération des cellules des organes à risque. Dans une étude récente de Jeremic [18], l’influence de l’intervalle interfraction (IFI) sur le contrôle tumoral local a été pour la première fois explorée chez des patients traités par radiochimiothérapie concomitante hyperfractionnée accélérée. Deux fractions quotidiennes étaient délivrées avec un intervalle de 4,5-5,0 ou de 5,5-6,0 heures. Il n’est pas mis en évidence de différence en termes de survie sans récidive locale avec l’utilisation d’un court intervalle interfraction. Cependant, pour les patients randomisés dans le bras radiothérapie tardive, les résultats sont très en faveur du court IFI, soulevant l’hypothèse d’une compensation du faible contrôle local observé lorsque la radiothérapie est tardive. Ceci est à confirmer dans d’autres études. Ceci peut représenter une voie de recherche intéressante pour mieux comprendre les paramètres biologiques influençant les réponses aux traitements.

Intensification thérapeutique

Vu la grande chimiosensibilité des carcinomes à petites cellules, plusieurs études l’ont évalué avec des résultats contrastés. Cette thématique sera abordée dans un autre chapitre. Néanmoins, il apparaît important de rappeler que l’utilisation de facteurs de croissance tels que le GM-CSF ou le G-CSF est fortement déconseillée pendant la radiothérapie thoracique. Une étude de phase III randomisée avait montré un effet délétère du GM-CSF associée à une association CT-RT [19]. Ceci a également fait l’objet d’une méta-analyse basée sur la littérature confirmant l’absence d’avantage significatif des facteurs de croissance dans le traitement des carcinomes à petites cellules [20]. Mais l’escalade de dose en radiothérapie a également été évaluée.

Choi et coll. [21], en 1998, étudient les possibilités d’escalade de dose dans un essai de phase I. Ils montrent que la dose maximale tolérée pour une irradiation hyperfractionnée accélérée est 45 Gy en 30 fractions sur 3 semaines, alors qu’elle est d’au moins 70 Gy en 35 fractions lors d’un fractionnement classique. Un autre essai de phase I publié en 2006 [22] a cherché à déterminer la dose maximale tolérée au cours d’une irradiation hypofractionnée en concomitant avec une chimiothérapie. Tous les patients recevaient initialement 20 Gy en 10 fractions sur le volume tumoral et le médiastin, puis un boost hypofractionné de 30, 38 ou 42 Gy sur le volume tumoral. Les auteurs concluent que la dose maximale tolérée est 50 Gy en 25 fractions (3 patients sur 6 ayant reçu 58 Gy ont présenté une œsophagite grade 3). Enfin, un essai mené par le CALBG en 2004 [23] a évalué les possibilités d’intensification thérapeutique au cours d’une radiothérapie conventionnelle et montre que 70 Gy en 35 fractions (schéma normofractionné) en association avec une chimiothérapie par carboplatine-étoposide peuvent être administrés avec une toxicité acceptable. À noter que les données de cet essai sont encourageantes en termes d’efficacité. Ainsi, il apparaît nécessaire de comparer une irradiation hyperfractionnée accélérée à une irradiation conventionnelle avec intensification de dose. C’est le but d’une étude future randomisée « CONVERT » qui comparera 45 Gy/30 séances/3 semaines à 66 Gy/33 séances/6,5 semaines avec une chimiothérapie concomitante identique dans les 2 bras [24].

Volume d’irradiation optimal

Classiquement, le volume d’irradiation comprend la tumeur primitive, les ganglions médiastinaux et/ou hilaires envahis ainsi qu’une irradiation prophylactique des aires sus-claviculaires bilatérales, du médiastin et des 2 régions hilaires bilatérales jusqu’à la dose de 40 Gy environ suivi d’un complément d’irradiation au niveau de la tumeur et des ganglions envahis par des faisceaux latéraux épargnant la moelle. En fait, peu d’études ont analysé le volume optimal à irradier. En ce qui concerne la tumeur primitive, faut-il irradier le volume tumoral initial ou le volume résiduel après chimiothérapie ? L’étude randomisée de Kies [25], déjà ancienne, n’a pas montré de différence sur le contrôle local selon le volume choisi. Par ailleurs, il montre que la majorité des récidives locales surviennent au niveau du territoire initialement envahi. Le volume cible semble donc pouvoir être réduit d’autant que la chimiosensibilité des CPC est importante : ainsi, la plupart des équipes tiennent compte de la réduction tumorale en s’aidant évidemment du scanner initial. En ce qui concerne les aires ganglionnaires, 2 études de petite taille ont récemment été publiées. Dans ces 2 études, il n’y avait pas d’irradiation prophylactique ganglionnaire et les résultats sont discordants. Baas et coll. [26] évaluent une association concomitante de radiothérapie hyperfractionnée accélérée et chimiothérapie par carboplatine, étoposide et paclitaxel. Le faible nombre de rechutes locales (6 rechutes locales sur 37 patients inclus) suggère que l’on pourrait éviter une irradiation prophylactique ganglionnaire médiastinale. Dans un essai prospectif de phase II, De Ruysscher [27] a évalué les sites de récidive après une association de chimiothérapie par platine/étoposide et d’une irradiation de la tumeur primitive et des seules aires ganglionnaires positives sur le scanner préthérapeutique. Sur les 27 patients traités dans cette étude, 7 patients ont présenté une récidive locale dont 3 récidives ganglionnaires isolées au niveau sus-claviculaire homolatérale. Le faible nombre de patients ne permet aucune conclusion définitive, néanmoins, l’omission de l’irradiation ganglionnaire élective basée sur les résultats scanographiques résulte en un taux élevé de rechute ganglionnaire sus-claviculaire homolatérale isolée. Ceci suggère, contrairement à l’étude de Baas et coll., qu’en dehors d’essais thérapeutiques, on ne peut se permettre de surseoir à l’irradiation prophylactique ganglionnaire médiastinale. Il est possible que des techniques d’imagerie comme le FDG-PET scan aient une meilleure sensibilité pour le staging ganglionnaire préthérapeutique ; ceci est validé dans les cancers pulmonaires non à petites cellules et quelques études sont en cours dans les CPC.

Quelle chimiothérapie ?

Au début des années 1970, les protocoles de chimiothérapie incluaient communément les agents alkylants, notamment le cyclophosphamide. Ainsi, l’association cyclophosphamide, doxorubicine et vincristine a longtemps été considérée comme le traitement standard pour la prise en charge des CPC localisés. Cependant, la toxicité du cyclophosphamide et de la doxorubicine en combinaison à la radiothérapie rend difficile cette association (œsophagite, toxicité cardio-pulmonaire).

Dans un large essai randomisé de phase III publié en 2002, les auteurs concluent à la supériorité d’un schéma à base de cisplatine en comparaison avec le schéma classique associant cyclophosphamide, épirubicine et vincristine : médiane de survie de 14,5 mois versus 9,7 mois [28]. Une méta-analyse menée par Pujol et coll. en 2000 [29] reprend les données de 19 essais avec une analyse de sous-groupe réalisée sur les données de 9 essais randomisés comparant 2 régimes de chimiothérapie avec ou sans cisplatine. Sur les 1 579 patients évaluables, les auteurs concluent à une augmentation significative de la survie de 2,6 % et 4,4 % à 6 mois et un an respectivement dans le groupe ayant reçu le cisplatine, sans augmentation du risque de décès toxique. L’association cisplatine/étoposide présente par ailleurs moins d’hématotoxicité et son association à une irradiation thoracique est plus facile. Classiquement, l’étoposide est donné en intraveineux à la dose de 80-120 mg/m2 à J1, 2, 3, et le cisplatine est administré en intraveineux à la dose de 60-90 mg/m2 à J1, ceci toutes les 3 semaines pour un nombre total de 4 à 6 cycles. Il n’existe aucun bénéfice en survie à poursuivre la chimiothérapie au delà de ces 6 cycles. Cette bichimiothérapie devient alors, dès les années 1980, le traitement de choix dans la prise en charge des CPC localisés.

Les nouvelles associations radio-chimiothérapie

En 2000, les résultats d’un essai de phase I/II testant l’adjonction du paclitaxel au traitement standard radiothérapie + étoposide/cisplatine ont été publiés [30]. Les auteurs ont rapporté un taux de réponse de 96 % (réponse complète : 39 % ; réponse partielle : 57 %) avec une toxicité acceptable sous couvert de facteurs de croissance G-CSF. La survie médiane était de 22,3 mois. Aucune étude de phase III n’est pour l’instant venue confirmer ces résultats.

Par ailleurs, l’introduction de l’irinotécan semble prometteuse dans la prise en charge des CPC. Une étude randomisée de phase III a montré la supériorité de l’association irinotécan/cisplatine (IP) par rapport au traitement standard étoposide/cisplatine (EP) dans les cancers pulmonaires à petites cellules à un stade avancé (augmentation de la médiane de survie et de la survie à 2 ans) [31]. Récemment, une étude de phase I a montré que l’association cisplatine/irinotécan en concomitant à la radiothérapie dans les CPC localisés était associée à une tolérance acceptable et des taux de réponse intéressants (dose recommandée d’irinotécan = 60 mg/m2) [32]. Une étude de phase II conduite sur 20 patients présentant un CPC localisé et naïfs de tout traitement a confirmé ces résultats avec un taux de réponse de 85 % (CR : 6, PR : 11). La médiane de survie était de 20 mois avec des taux de survie globale à 1 et 2 ans de 85 et 35 %, respectivement [33]. Cependant, le petit nombre de patients et la période courte de suivi font les limites de cette étude et un essai de phase III randomisé comparant IP + radiothérapie versus traitement standard EP + radiothérapie apparaît comme une voie intéressante de recherche en termes d’amélioration du contrôle local et de la survie.

Irradiation prophylactique cérébrale

Le cerveau est un site fréquent de dissémination métastatique dans les CPC. Environ 14 % à 24 % des patients présentent des métastases cérébrales dès le diagnostic. Le risque de rechute cérébrale à 2 ans est presque de 50 %, chez des patients mis en réponse complète. Par ailleurs, la prise en charge thérapeutique des métastases cérébrales reste insatisfaisante avec une médiane de survie inférieure à 6 mois. Une méta-analyse a regroupé les données de 7 essais randomisés dans lesquels les auteurs ont évalué l’intérêt d’une irradiation prophylactique cérébrale chez des patients en rémission complète après le traitement d’induction [34]. Au total, les données concernant 987 patients ont été analysées. La dose totale recommandée allait de 24 à 40 Gy en 8 à 20 fractions, ce qui correspond à une dose de 2 à 3 Gy par fraction selon les essais. Cette méta-analyse a montré un bénéfice absolu en survie globale à 3 ans de 5,4 % en faveur de l’IPC et une diminution absolue à 3 ans de l’incidence des métastases cérébrales de 25,3 %. Par ailleurs, lorsqu’on analyse 4 sous-groupes de patients répartis selon les doses reçues (8 Gy, 24-25 Gy, 30 Gy, 36-40 Gy), l’incidence des métastases cérébrales diminuent quand la dose totale augmente, mais il n’y a pas de traduction en termes de survie globale. Enfin, l’IPC serait d’autant plus efficace qu’elle est délivrée précocement après le traitement d’induction. Qu’en est-il de la neurotoxicité potentielle de l’irradiation prophylactique cérébrale ? La substance blanche peut être atteinte à la fois par l’effet des radiations ionisantes, mais aussi par la plupart des drogues utilisées en chimiothérapie. La morbidité de la chimiothérapie concomitante à l’IPC a été confirmée dans des études plus récentes. L’évaluation de la neurotoxicité est d’autant plus difficile que les fonctions cognitives semblent être altérées chez la majorité des patients avant même tout traitement. L’existence de micrométastases cérébrales ou de syndromes paranéoplasiques pourrait expliquer ces anomalies, ou encore le tabac qui serait en cause, car il peut être responsable d’une dégradation des fonctions supérieures. Dans les 2 études randomisées comportant une évaluation neurologique à court et moyen terme, un déficit était retrouvé chez 25 à 60 % des patients après chimiothérapie et avant IPC [35], [36]. Dans ces 2 études prospectives, avec un recul ne dépassant pas 3 ans, il n’y a pas de dégradation neurologique significative dans les groupes IPC par rapport aux groupes contrôles.

Une étude récente [37] a exploré les bénéfices et risques de l’IPC chez les patients présentant un CPC après une réponse complète. Les auteurs ont comparé les « courbes de survie ajustées à la qualité de vie » (quality-adjusted survival curves) selon les taux de survie et la fréquence et la sévérité de la neurotoxicité induite par l’IPC. Les résultats suggèrent que l’IPC offre une meilleure espérance de vie rapportée à la qualité de vie quelles que soient la fréquence et la sévérité de la neurotoxicité. Cependant, parallèlement à une augmentation du taux de survie, cette toxicité doit être contrôlée afin de maintenir un rapport bénéfice/risque favorable pour l’IPC. Ainsi, l’IPC est désormais un standard dans la plupart des équipes, mais la dose optimale n’est pas connue. Un essai multicentrique (IFCT 99-01) comparant 2 niveaux de dose (25 Gy versus 36 Gy) vient de se terminer et pourrait permettre de répondre à la question de la dose optimale avec une évaluation plus objective de la qualité de vie des patients.

Enfin, les résultats d’un essai randomisé mené par l’EORTC comparant l’IPC à l’absence d’IPC chez les patients porteurs de formes étendues en réponse après chimiothérapie ont récemment été rapportés [38]. Le bénéfice de l’IPC est observé à la fois sur le taux d’apparition de métastases cérébrales symptomatiques (p = 0,001) et sur la survie globale (p = 0,003) avec un taux de survie à un an de 27,1 % contre 13,3 %.

CPC et patients de plus de 70 ans

Schild et coll. ont récemment publié les résultats d’une étude [39] comparant radiothérapie monofractionnée et bifractionnée en association avec cisplatine/étoposide dans les CPC de forme localisée sans pouvoir conclure à une différence significative entre les 2 bras. En analysant la relation entre l’âge et les résultats, ils ont montré que, malgré un amaigrissement plus important, un état général moins bon et une toxicité pulmonaire accrue chez les patients de plus de 70 ans (toxicité pulmonaire grade IV 6 % chez les patients âgés de plus de 70 ans versus 0 % chez ceux dont l’âge est inférieur à 70 ans), il n’y avait pas de différence significative en termes de survie globale. En conclusion, les patients âgés de plus de 70 ans présentant un CPC de forme localisée peuvent recevoir une radio-chimiothérapie concomitante s’ils ont un bon état général, mais au prix d’une toxicité plus élevée. Une étude japonaise parue en avril 2007 [40] avec des patients de plus de 75 ans retrouve les mêmes résultats. Des essais futurs devront se focaliser sur la diminution de la toxicité dans ce sous-groupe de patients.

CPC et sevrage tabagique

Un article paru en 2003 [41] étudiait l’impact de la poursuite du tabac chez les patients traités pour un CPC localisé. Les auteurs concluent à un bénéfice significatif en survie globale à 5 ans (4 % versus 8,9 %) chez les patients ayant arrêté le tabac. En revanche, la poursuite du tabac n’influence pas d’éventuelles interruptions de traitement par toxicité radio ou chimio-induite.

Conclusion

Grâce à une meilleure intégration de la chimiothérapie et de la radiothérapie, d’importants progrès ont été observés depuis les années 1980 dans la prise en charge des carcinomes bronchiques à petites cellules localisés. Globalement, les taux de survie à 3 ans sont passés de 10 % avec une chimiothérapie seule à 15 % avec une association radio-chimiothérapie et atteignent 20 % chez les patients répondeurs complets ayant eu une irradiation prophylactique cérébrale. La chimiothérapie de référence reste le cisplatine associé à l’étoposide en attendant les résultats de futures études notamment avec l’irinotécan ou le paclitaxel. De plus, il est maintenant établi qu’une irradiation prophylactique cérébrale doit être proposée de façon systématique aux patients en rémission complète après le traitement standard association radio-chimiothérapie. En revanche, il persiste de nombreuses interrogations concernant le timing de l’irradiation thoracique ainsi que le fractionnement, la dose optimale et les volumes pulmonaire et ganglionnaire à irradier. De nombreuses méta-analyses tentent d’apporter des réponses, mais seuls de larges essais randomisés pourront établir des nouveaux standards thérapeutiques. Enfin, y a-t-il une place pour les traitements anti-angiogéniques, l’immunothérapie et autres thérapies ciblées ?

Références

[1]
Perry MC, Eaton WL, Propert KJ, Ware JH, Zimmer B, Chahinian AP, Skarin A, Carey RW, Kreismann H, Faulkner C, et coll. : Chemotherapy with or without radiation therapy in limited small-cell carcinoma of the lung. N Engl J Med 1987 ; 316 : 912-8.
[2]
Perry MC, Herndon JE, III, Eaton WL, Green MR : Thoracic radiation therapy added to chemotherapy for small-cell lung cancer: an update of Cancer and Leukemia Group B Study 8083. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 2466-7.
[3]
Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC, Johnson DH, Perry MC, Souhami RL, Rodin O, Joss RA, Kies MS, Lebeau B, et coll. : A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer [see comments]. N Engl J Med 1992 ; 327 : 1618-24.
[4]
Warde P, Payne D : Does thoracic irradiation improve survival and local control in limited-stage small-cell carcinoma of the lung? A meta-analysis [see comments]. J Clin Oncol 1992 ; 10 : 890-5.
[5]
Gregor A, Drings P, Burghouts J, Postmus PE, Morgan D, Sahmoud T, Kirkpatrick A, Dalesio O, Giaccone G : Randomized trial of alternating versus sequential radiotherapy/chemotherapy in limited disease patients with small cell lung cancer: a European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group Study. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 2840-9.
[6]
Lebeau B, Urban T, Bréchot JM, Paillotin D, Vincent J, Leclerc P, Meekel P, L’Her P, Lebas FX, Chastang C : A randomized clinical trial comparing concurrent and alternating thoracic irradiation for patients with limited small cell lung carcinoma. « Petites Cellules » Group. Cancer 1999 ; 86 : 1480-7.
[7]
Takada M, Fukuoka M, Kawahara M, Sugiura T, Yokoyama A, Yokota S, Nishiwaki Y, Watanabe K, Noda K, Tamura T, Fukuda H, Saijo N : Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited-stage small-cell lung cancer: results of the Japan Clinical Oncology Group Study 9104. J Clin Oncol 2002 ; 20 : 3054-60.
[8]
Murray N, Coy P, Pater JL, Hodson I, Arnold A, Zee BC, Payne D, Kostashuk EC, Evans WK, Dixon P, Sadura A, Feld R, Levitt M, Wierzbicki R, Ayoub J, Maroun JA, Wilson KS : Importance of timing for thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited-stage small-cell lung cancer. The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1993 ; 11 : 336-44.
[9]
Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, Milisavljevic S : Initial versus delayed accelerated hyperfractionated radiation therapy and concurrent chemotherapy in limited small-cell lung cancer: a randomized study. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 893-900.
Work E, Nielsen OS, Bentzen SM, Fode K, Palshof T : Randomized study of initial versus late chest irradiation combined with chemotherapy in limited-stage small-cell lung cancer. Aarhus Lung Cancer Group. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 3030-7.
Skarlos DV, Samantas E, Briassoulis E, Panoussaki E, Pavlidis N, Kalofonos HP, Kardamakis D, Tsiakopoulos E, Kosmidis P, Tsavdaridis D, Tzitzikas J, Tsekeris P, Kouvatseas G, Zamboglou N, Fountzilas G : Randomized comparison of early versus late hyperfractionated thoracic irradiation concurrently with chemotherapy in limited disease small-cell lung cancer: a randomized phase II study of the Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG). Ann Oncol 2001 ; 12 : 1231-8.
Spiro SG, James LE, Rudd RM, Trask CW, Tobias JS, Snee M, Gilligan D, Murray PA, Ruiz de Elvira MC, O’Donnell KM, Gower NH, Harper PG, Hackshaw AK ; London Lung Cancer Group : Early compared with late radiotherapy in combined modality treatment for limited disease small-cell lung cancer: a London Lung Cancer Group multicenter randomized clinical trial and meta-analysis. J Clin Oncol 2006 ; 24 : 3815-6.
Fried DB, Morris DE, Poole C, Rosenman JG, Halle JS, Detterbeck FC, Hensing TA, Socinski MA : Systematic review evaluating the timing of thoracic radiation therapy in combined modality therapy for limited-stage smallcell lung cancer. J Clin Oncol 2004 ; 22 : 4785-93.
De Ruysscher D, Pijls-Johannesma M, Vansteenkiste J, Kester A, Rutten I, Lambin P : Systematic review and meta-analysis of randomised, controlled trials of the timing of chest radiotherapy in patients with limited-stage, small-cell lung cancer. Ann Oncol 2006 ; 17 : 543-52.
Turrisi AT, Kim K, Blum R, Sause WT, Livingston RB, Komaki R, Wagner H, Aisner S, Johnson DH : Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med 1999 ; 340 : 265-71.
De Ruysscher D, Pijls-Johannesma M, Bentzen SM, Minken A, Wanders R, Lutgens L, Hochstenbag M, Boersma L, Wouters B, Lammering G, Vanstennkiste J, Lambin P : Time between the first day of chemotherapy and the last day of chest radiation is the most important predictor of survival in limited-disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006 ; 24 : 1057-63.
Bonner JA, Sloan JA, Shanahan TG, Brooks BJ, Marks RS, Krook JE, Gerstner JB, Maksymiuk A, Levitt R, Mailliard JA, Tazelaar HD, Hillman S, Jett JR : Phase III comparison of twice-daily split-course irradiation versus once-daily irradiation for patients with limited stage small-cell lung carcinoma. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 2681-91.
Jeremiç B, Miliçiç B. Influence of interfraction interval on local tumor control in patients with limited-disease small-cell lung cancer treated with radiochemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007 ; 68 : 426-32.
Bunn PA Jr, Crowley J, Kelly K, Hazuka MB, Beasley K, Upchurch C, Livingston R, Weiss GR, Hicks WJ, Gandara DR : Chemoradiotherapy with or without granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the treatment of limited-stage small-cell lung cancer: a prospective phase III randomized study of the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 1995 ; 13 : 1632-41.
Berghmans T, Paesmans M, Lafitte JJ, Mascaux C, Meert AP, Sculier JP : Role of granulocyte and granulocyt-macrophage colony-stimulating factors in the treatment of small-cell lung cancer: a systematic review of the literature with methodological assessment and meta-analysis. Lung Cancer 2002 ; 37 : 115-123.
Choi NC, Herndon JE, Rosenman J, Carey RW, Chung CT, Bernard S, Bernard S, Leone L, Seagren S, Green M : Phase I study to determine the maximum-tolerated dose of radiation in standard daily and hyperfractionated-accelerated twice-daily radiation schedules with concurrent chemotherapy for limited-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 3528-36.
Yee D, Halperin R, Hanson J, Nijjar T, Butts C, Smylie M, Reiman T, Roa W : Phase I study of hypofractionated dose-escalated thoracic radiotherapy for limited-stage small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 ; 65 : 466-73.
Bogart JA, Herndon JE 2nd, Lyss AP, Watson D, Miller AA, Lee ME, Turrisi AT, Green MR : 70 Gy thoracic radiotherapy is feasible concurrent with chemotherapy for limited-stage small-cell lung cancer: analysis of Cancer and Leukemia Group B study 39808. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004 ; 59 : 460-8.
Faivre-Finn C, Lee LW, Lorigany P, Westz C, Thatcher N : Thoracic radiotherapy for limited-stage small-cell lung cancer: controversies and future developments. Clinical Oncology 2005 ; 17 : 591-8.
Kies MS, Mira JG, Crowley JJ, Chen TT, Pazdur R, Grozea PN, Rivkin SE, Coltman CA, Ward JH, Livingston RB : Multimodal therapy for limited small-cell lung cancer: a randomized study of induction combination chemotherapy with or without thoracic radiation in complete responders; and with wide-field versus reduced- field radiation in partial responders: a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 1987 ; 5 : 592-600.
Baas P, Belderbos JS, Senan S, Kwa HB, van Bochove A, van Tinteren H, Burgers JA, van Meerbeeck JP Aasebø U, Hatlevoll R, Dahle R, Boye N, Wang M, Vigander T, Vilsvik J, Skovlund E, Hannisdal E, Aamdal S ; Norwegian Lung Cancer Study Group : Concurrent chemotherapy (carboplatin, paclitaxel, etoposide) and involved-field radiotherapy in limited stage small cell lung cancer: a Dutch multicenter phase II study. Br J Cancer 2006 ; 94 : 625-30.
De Ruysscher D, Bremer RH, Koppe F, Wanders S, van Haren E, Hochstenbag M, Geeraedts W, Pitz C, Simons J, ten Velde G, Dohmen J, Snoep G, Boersma L, Verschueren T, van Baardwijk A, Dehing C, Pijls M, Minken A, Lambin P : Omission of elective node irradiation on basis of CT-scans in patients with limited disease small cell lung cancer: a phase II trial. Radiother Oncol 2006 ; 80 : 307-12.
Sundstrom S, Bremnes RM, Kaasa S, Aasebø U, Hatlevoll R, Dahle R, Boye N, Wang M, Vigander T, Vilsvik J, Skovlund E, Hannisdal E, Aamdal S ; Norwegian Lung Cancer Study Group : Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide, epirubicin, and vincristine regimen in small-cell lung cancer: results from a randomized phase III trial with 5 years follow-up. J Clin Oncol 2002 ; 20 : 4665-72.
Pujol JL, Carestia L, Daurès JP : Is there a case for cisplatin in the treatment of small-cell lung cancer? A meta-analysis of randomized trials of a cisplatin-containing regimen versus a regimen without this alkylating agent. Br J Cancer 2000 ; 83 : 8-15.
Levitan N, Dowlati A, Shina D, Craffey M, Mackay W, DeVore R, Jett J, Remick SC, Chang A, Johnson D : Multi-institutional phase I/II trial of paclitaxel, cisplatin, and etoposide with concurrent radiation for limited-stage small-cell lung carcinoma. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 1102-9.
Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, Negoro S, Sugiura T, Yokoyama A, Fukuoka M, Mori K, Watanabe K, Tamura T, Yamamoto S, Saijo N ; Japan Clinical Oncology Group : Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002 ; 346 : 85-91.
Klautke G, Fähndrich S, Semrau S, Büscher C, Virchow C, Fietkau R : Simultaneous chemoradiotherapy with irinotecan and cisplatin in limited disease small cell lung cancer: a phase I study. Lung Cancer 2006 ; 53 : 183-8.
Jeong HC, Lee SY, Lee SY, Kim JH, Shin C, Shim JJ, In KH, Kang KH, Yoo SH : Phase II study of irinotecan plus cisplatin with concurrent radiotherapy for the patients with limited-disease small-cell lung cancer. Lung Cancer 2006 ; 53 : 361-6.
Aupérin A, Arriagada R, Pignon JP, Le Péchoux C, Gregor A, Stephens RJ, Kristjansen PE, Johnson BE, Ueoka H, Wagner H, Aisner J : Prophylactic cranial irradiation for patients with small cell lung cancer in complete remission: a meta-analysis of individual data from 987 patients. N Engl J Med 1999 ; 341 : 476-84.
Weinmann M, Jeremic B, Bamberg M, Bokemeyer C : Treatment of lung cancer in elderly part II: small cell lung cancer. Lung Cancer 2003 ; 40 : 1-16.
Gregor A, Cull A, Stephens RJ, Kirkpatrick JA, Yarnold JR, Girling DJ, Macbeth FR, Stout R, Machin D : Prophylactic cranial irradiation is indicated following complete response to induction therapy in small cell lung cancer: results of a multicentre randomised trial. Eur J Cancer 1997 ; 33 : 1752-8.
Lee JJ, Bekele BN, Zhou X, Cantor SB, Komaki R, Lee JS : Decision analysis for prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006 ; 24 : 3524-6.
Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, Rankin E, Snee M, Hatton M, De Schaetzen G, Collette L, Senan S : A randomized trial of prophylactic cranial irradiation (PCI) versus non PCI in extensive disease small cell lung cancer after a response to chemotherapy (EORTC). J Clin Oncol 2007 ; 25 : Abst 4, p. 2s.
Schild SE, Stella PJ, Brooks BJ, Mandrekar S, Bonner JA, McGinnis WL, Mailliard JA, Krook JE, Deming RL, Adjei AA, Jatoi A, Jett JR : Results of combined-modality therapy for limited-stage small cell lung carcinoma in the elderly. Cancer 2005 ; 103 : 2349-54.
Shimizu T, Sekine I, Sumi M, Ito Y, Yamada K, Nokihara H, Yamamoto N, Kunitoh H, Ohe Y, Tamura T : Concurrent chemoradiotherapy for limited-disease small cell lung cancer in elderly patients aged 75 years or older. J Clin Oncol 2007 ; 37 : 181-5.
Videtic GM, Stitt LW, Dar AR, Kocha WI, Tomiak AT, Truong PT, Vincent MD, Yu EW : Continued cigarette smoking by patients receiving concurrent chemoradiotherapy for limited-stage small-cell lung cancer is associated with decreased survival. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 1544-9.




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