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Revue des Maladies Respiratoires
Vol 24, N° 8-C2  - octobre 2007
pp. 188-197
Doi : RMR-10-2007-24-8-C2-0761-8425-101019-200720148
Les inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR dans le traitement du CBNPC
 

M. Pérol, D. Arpin
[1] Service de Pneumologie, Unité d’Oncologie Thoracique, Hôpital de la Croix-Rousse.

Tirés à part : M. Pérol

[2] Service de Pneumologie, Unité d’Oncologie Thoracique, Hôpital de la Croix-Rousse, 93, Grande Rue de la Croix-Rousse, 69317 Lyon cedex 04, France. maurice.perol@chu-lyon.fr

Résumé

Le récepteur de l’epidermal growth factor (EGFR) exerçant un rôle important dans la croissance tumorale des cancers bronchiques non à petites cellules peut être bloqué par de petites molécules inhibant spécifiquement la phosphorylation des résidus tyrosine de son domaine intracellulaire. Deux molécules, l’erlotinib et le géfitinib ont été ainsi développées en monothérapie chez des patients atteints de CBNPC avancés en rechute après une ou plusieurs lignes de chimiothérapie ; l’erlotinib a démontré par rapport à un placebo un bénéfice de survie significatif en deuxième ou troisième ligne thérapeutique chez des patients non sélectionnés. Le bénéfice thérapeutique s’observe dans la majorité des sous-groupes de patients, même si la probabilité de réponse est accrue chez les femmes, les Asiatiques, les non-fumeurs et en cas d’adénocarcinome. Les mutations hétérozygotes acquises de l’EGFR constituent un déterminant majeur de la réponse au traitement ainsi qu’une avancée considérable dans la compréhension de la carcinogenèse des adénocarcinomes ; l’augmentation du nombre de copies du gène de l’EGFR semble corrélée au bénéfice de survie constaté en seconde ou troisième ligne. L’optimisation de l’utilisation de ces molécules, en particulier en première ligne de traitement, reposera sur une sélection plus adéquate des patients, notamment sur le plan biologique ou moléculaire.

Abstract
Tyrosine kinase inhibitors in the management of non-small cell lung cancer

The epidermal growth factor receptor (EGFR) plays an important role in non-small cell lung cancer growth. Small molecules can specifically target the tyrosine kinase activity of the EGFR’s intracellular domain and thus inhibit downstream pathways influencing cell proliferation and survival. Gefitinib and erlotinib have been developed as single-agents for the treatment of patients who have relapsed following one or more courses of chemotherapy. Erlotinib has exhibited significant overall survival benefit in a second- or third-line setting compared to placebo for unselected patients. A beneficial effect on survival has been observed in almost all subgroups of patients and the response rate was higher in women, non-smokers, Asian patients and patients with adenocarcinoma. Somatic mutations in the tyrosine kinase domain of EGFR have been shown to be strong predictive markers for drug response to gefitinib or erlotinib and led to a new insight into adenocarcinoma carcinogenesis. High EGFR gene copy number seems to be predictive of EGFR tyrosine kinase inhibitors-related effect on survival observed in second- or third-line treatment. Future use of EFGR tyrosine kinase inhibitors should be based on improved clinical and molecular selection of patients who are likely to derive the greatest benefit from these drugs, especially in first-line setting.


Mots clés : EGFR , Cancer bronchique , Inhibiteurs de tyrosine kinase

Keywords: EGFR , non-small cell lung cancer , Tyrosine kinase inhibitors


Malgré le développement des cytotoxiques de troisième génération durant la décennie 1990-2000, la survie des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) métastatiques n’excède pas 35 % à 40 % un an après le diagnostic [1]. Il est peu probable que ce pronostic puisse être sensiblement amélioré par les thérapeutiques classiques, d’où la notion de plafonnement thérapeutique actuel. Cependant, la connaissance de la biologie de la cellule tumorale et des mécanismes de l’oncogenèse s’est considérablement accrue, permettant l’individualisation de cibles moléculaires pour des traitements dont l’objectif est dans la cellule tumorale le blocage d’une ou plusieurs voies impliquées dans la carcinogenèse et la croissance tumorale. Le récepteur de l’epidermal growth factor (EGFR) a ainsi constitué très tôt une cible privilégiée dans le développement des thérapeutiques ciblées dans le domaine des CBNPC.

Le récepteur de l’epidermal growth factor (EGFR) et les mécanismes de son inhibition

L’EGFR (HER-1) fait partie d’une famille de 4 récepteurs transmembranaires (HER-1, HER-2, HER-3 et HER-4), constitués d’un domaine extracellulaire fixant un ligand (dont l’EGF et le TGF-α pour l’EGFR), d’une partie transmembranaire et d’un domaine intracellulaire doué d’une activité tyrosine kinase. L’activation de l’EGFR par la fixation de son ligand conduit, après homodimérisation ou hétérodimérisation (en particulier avec HER-2 ou HER-3), à l’autophosphorylation de résidus tyrosine du domaine intracellulaire, qui permet l’activation de plusieurs voies de transduction d’un signal de prolifération (voie d’activation de ras – MAP-K – mitogen-activated protein kinase) et de survie cellulaire (voie Pi3K – Akt) vers le noyau de la cellule. L’EGFR, oncogénique in vitro, est surexprimé dans près de 80 % des CBNPC, avec une signification pronostique inconstamment retrouvée. Deux modalités d’inhibition de l’EGFR ont été développées : la première, au niveau du domaine extracellulaire du récepteur par des anticorps monoclonaux empêchant le récepteur d’adopter la conformation stérique requise pour la dimérisation (cétuximab, panitumumab), la seconde, par des petites molécules capables d’inhiber l’activité tyrosine kinase du domaine intracellulaire, conduisant au blocage de l’activation des voies d’aval de la transduction du signal. Nous n’aborderons dans ce chapitre que les inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR (EGFR TKIs), dont le développement a initialement concerné deux molécules (géfitinib ou Iressa®, erlotinib ou Tarceva®), administrées par voie orale, bloquant spécifiquement, mais de façon réversible l’activité tyrosine kinase de l’EGFR par inhibition compétitive de l’ATP.

Les enseignements des essais cliniques

Les développements respectifs du géfitinib et de l’erlotinib ont été conduits de manière similaire. Après démonstration de leur capacité à bloquer l’activité de l’EGFR sur les modèles précliniques, les deux molécules ont été testées dans deux situations très différentes, d’une part, en monothérapie chez des patients en situation d’échec après une ou plusieurs lignes de chimiothérapie, d’autre part, en première ligne thérapeutique en combinaison avec la chimiothérapie dans les CBNPC avancés.

Développement en monothérapie chez des patients préalablement traités par chimiothérapie
Études de phase II

Trois larges études de phase II ont été menées en monothérapie après échec d’une ou plusieurs lignes de chimiothérapie chez des patients atteints de CBNPC avancés ; le géfitinib a été testé chez des patients non sélectionnés à deux niveaux de doses (250 mg et 500 mg/j en une prise) du fait de la constatation de réponses objectives en phase I dès le plus faible niveau de doses [2] [3], tandis que l’erlotinib a été utilisé chez des patients dont la tumeur exprimait l’EGFR en immunohistochimie à la dose de 150 mg/j proche de la dose maximale tolérée (DMT) en phase I [4]. Les résultats ont été jugés très prometteurs (tableau I) avec des réponses objectives chez environ 10 % des patients d’origine européenne ou nord-américaine, et 20 % des patients d’origine japonaise [2] [3] [4] et un taux de patients contrôlés (réponse + stabilisation) voisin de 50 %. La tolérance s’est avérée acceptable, avec de fréquents rashs cutanés acnéiformes et une diarrhée rarement sévères. Secondairement, a été décrite la survenue de pneumopathies interstitielles potentiellement létales, dont l’incidence plus élevée chez les patients d’origine asiatique est de l’ordre de 0,3 % pour les populations d’origine caucasienne. Les études IDEAL 1 et 2 [2], [3] ont par ailleurs montré un taux de réponse comparable pour les doses de 250 et 500 mg/j de géfitinib, avec un profil de tolérance plus favorable pour la faible dose, conduisant logiquement à retenir la dose de 250 mg pour l’étude de phase III ISEL comparant le géfitinib à un placebo. La probabilité de réponse au géfitinib ou à l’erlotinib s’est avérée plus élevée en l’absence de tabagisme, chez les femmes, les patients d’origine asiatique et pour les adénocarcinomes. La corrélation entre la survenue d’un rash cutané et la réponse au traitement n’a été formellement retrouvée qu’avec l’erlotinib [4].

Enseignements des essais cliniques de phase III comparant les EGFR TKIs en monothérapie à un placebo

Deux essais de phase III ont comparé en double aveugle le géfitinib et l’erlotinib en monothérapie à un placebo, chez des patients atteints de CBNPC avancés, antérieurement traités par une ou deux lignes de chimiothérapie et considérés comme inaptes à recevoir une chimiothérapie ultérieure. Les résultats de ces deux essais de design identique, portant sur des molécules très voisines, sont discordants (tableau II) : l’erlotinib [5] obtient dans l’étude BR21 un bénéfice significatif de survie avec une médiane de survie passant de 4,7 mois pour le placebo à 6,7 mois avec l’erlotinib (hazard ratio à 0,70 [0,58-0,85] ; survie à 1 an passant de 22 % à 31 %) ; en revanche, le géfitinib (étude ISEL) n’entraîne pas de différence de survie statistiquement significative par rapport au placebo (médiane de survie passant de 5,1 à 5,6 mois ; HR = 0,89 [0,77-1,02]) avec une survie à 1 an de 27 % contre 21 % pour le placebo [6]. L’analyse du bénéfice de survie obtenu par l’erlotinib dans l’essai BR21 montre que celui-ci provient de deux populations de patients, l’une concernant 9 % de patients répondeurs au traitement avec les critères cliniques habituels prédictifs de réponse aux EGFR TKIs (sexe féminin, absence de tabagisme, ethnie asiatique, histologie de type adénocarcinome), l’autre constituée d’environ 30 % de patients dont la maladie est temporairement stabilisée par l’erlotinib.

Plusieurs explications ont été avancées pour rendre compte des résultats divergents en termes de survie de ces deux essais, malgré des taux de réponses superposables pour le géfitinib et l’erlotinib, notamment l’inclusion de patients avec une maladie davantage « réfractaire » à la chimiothérapie pour l’essai ISEL ou l’inclusion de patients non progressifs dans l’essai BR21 (tableau II). La différence essentielle entre les deux essais pourrait en fait provenir de la dose à laquelle ont été développées les deux drogues : le géfitinib a été utilisé à la dose de 250 mg/j, dose considérée comme dose biologique efficace, tandis que l’erlotinib a été développé à la dose de 150 mg/j, dose proche de la DMT, équivalente à environ 700 mg/j de géfitinib. Les données expérimentales montrent en effet que si une faible dose est suffisante pour bloquer un récepteur de l’EGFR possédant une mutation somatique le rendant très sensible aux TKIs, l’inhibition du récepteur « sauvage » nécessite des concentrations plus élevées, atteintes par l’erlotinib à 150 mg/j, mais non par le géfitinib à 250 mg/j. Ces constatations expliqueraient la similitude des taux de réponse dans les deux études (tumeurs possédant une mutation du récepteur), mais un effet plus marqué de l’erlotinib sur la majorité des tumeurs exprimant un récepteur « sauvage », notamment par le biais d’un effet de stabilisation tumorale à l’origine d’une partie importante du bénéfice de survie de l’étude BR21.

Développement des EGFR TKis en combinaison avec la chimiothérapie

Le second volet du développement des inhibiteurs de la TK de L’EGFR a concerné leur association à la chimiothérapie dans les formes avancées de CBNPC. L’adjonction de géfitinib ou d’erlotinib à la chimiothérapie en première ligne n’apporte aucun bénéfice de survie par rapport à un placebo dans une population de patients non sélectionnés [7], [8]. L’interprétation de ces résultats négatifs pose le problème éventuel d’un antagonisme entre ces molécules bloquant les cellules tumorales en phase G1 (récepteur « sauvage ») et la chimiothérapie active principalement sur des cellules engagées dans le processus de la division cellulaire (phase G2/M). La non-sélection des patients dont 8 à 10 % seulement sont susceptibles de répondre aux inhibiteurs de l’EGFR peut également rendre compte de la négativité des études [7], [8]. Ainsi, l’analyse en sous-groupe de l’étude TRIBUTE (comparaison carboplatine-paclitaxel-erlotinib versus carboplatine-paclitaxel-placebo) montre un bénéfice de l’adjonction d’erlotinib à la chimiothérapie chez les patients non fumeurs [8]. De même, l’effet de l’erlotinib associé à la chimiothérapie est plus important chez les patients dont la tumeur exprime une mutation de l’EGFR, avec des taux de réponse cependant relativement bas (53 %), suggérant effectivement un antagonisme potentiel avec la chimiothérapie [9]. L’utilisation concomitante de la chimiothérapie et des EGFR TKIs est actuellement abandonnée au profit d’un emploi séquentiel des deux modalités thérapeutiques ; certaines équipes travaillent néanmoins sur des schémas d’administration alternée de la chimiothérapie et des EGFR TKIs.

Facteurs prédictifs d’efficacité des EGFR TKIs
Facteurs cliniques

L’analyse de l’étude BR 21 [5], [10] retrouve de façon non surprenante que la probabilité de réponse objective au traitement est plus élevée chez les femmes (14 % versus 6 % chez les hommes), en cas d’adénocarcinome (14 % versus 4 % pour les autres histologies), chez les patients d’origine asiatique (19 % versus 7 % pour les autres ethnies) et en l’absence de tabagisme (taux de réponse de 25 % chez les non-fumeurs versus 4 % pour les fumeurs). Néanmoins, la sélection des patients amenés à recevoir un TKI sur ces seuls critères prédictifs de réponse conduirait à priver les autres catégories de patients d’un traitement susceptible d’apporter un bénéfice de survie par le biais d’une stabilisation tumorale. En effet, le bénéfice de l’erlotinib n’est pas limité à ces seuls sous-groupes de patients pour lesquels il existe une probabilité accrue de réponse ; on note ainsi en analyse univariée un bénéfice de survie relativement homogène pour tous les sous-groupes étudiés, notamment pour les hommes, l’histologie épidermoïde, les patients d’origine non asiatique. Seul le tabagisme exerce une interaction significative avec l’effet de l’erlotinib avec un bénéfice statistiquement supérieur de l’erlotinib chez les non-fumeurs par rapport aux fumeurs et ex-fumeurs [5], [10]. Le tabagisme apparaît ainsi comme le facteur clinique le plus discriminant pour la prédiction d’un effet thérapeutique des EGFR TKIs, mais son influence n’est néanmoins pas univoque : le tabagisme actif contribue d’une part, à majorer l’élimination de l’erlotinib conduisant ainsi à des taux sériques plus faibles ; d’autre part, l’exposition au tabac est inversement corrélée à la présence de mutations fonctionnelles de l’EGFR conférant au récepteur une grande sensibilité aux EGFR TKIs. On retrouve ainsi une sensibilité fréquente aux EGFR TKIs des CBNPC développés chez des patients ayant cessé un tabagisme depuis une longue période [11]. Enfin, l’absence de rash cutané sous traitement est constamment corrélée à une survie plus faible chez les patients traités par erlotinib [4], sans que l’on puisse déterminer précisément si la toxicité cutanée constitue un marqueur de l’inhibition effective de l’EGFR ou simplement un reflet de concentrations sériques effectives.

Facteurs biologiques
Problèmes méthodologiques

La grande majorité des données dont on dispose pour la recherche de facteurs biologiques prédictifs d’efficacité des EGFR TKIs a été obtenue de façon rétrospective ; de plus, seules deux études [5], [6] disposent d’un bras contrôle avec un placebo permettant de différencier la valeur prédictive de la signification pronostique des facteurs étudiés. L’étude rétrospective de l’influence de tel ou tel marqueur biologique sur la survie des patients traités par EGFR TKIs ne permet pas en effet de statuer sur la signification prédictive ou simplement pronostique du marqueur étudié en l’absence d’un bras contrôle. Par ailleurs, les résultats obtenus peuvent fortement varier en fonction de la population étudiée (prévalence différente par exemple des mutations de l’EGFR dans les populations asiatiques et caucasiennes), de la drogue utilisée (effet de stabilisation tumorale potentiellement différent avec le géfitinib et l’erlotinib), des techniques employées (choix de l’anticorps et des seuils de positivité pour l’immunohistochimie) ou du moment des prélèvements (diagnostic initial de la maladie et non au moment du début du traitement dans la plupart des cas). Les résultats présentés doivent donc être interprétés avec prudence et confirmés de manière prospective.

Mutations de l’EGFR

Le séquençage du gène de l’EGFR [12] [13] [14] a récemment individualisé plusieurs mutations somatiques hétérozygotes situées sur le domaine tyrosine kinase du récepteur chez 80 à 90 % des patients répondeurs au géfitinib ou à l’erlotinib (exons 18 à 21). Deux types de mutation représentent 85 à 90 % des mutations décrites et sont corrélées à la sensibilité des cellules tumorales mutées aux EGFR TKis : délétions dans l’exon 19 en position 746-750, substitution L858R dans l’exon 21 ; des substitutions dans l’exon 18 et des insertions dans l’exon 20 constituent environ les 5 % restant. Ces mutations constituant probablement un événement précoce dans la carcinogenèse de ces tumeurs entraînent un gain de fonction pour l’EGFR muté qui assure la transmission d’un signal de survie cellulaire (voie PI3/Akt), dont la tumeur paraît dépendante (phénomène « d’addiction » à la voie de l’EGFR) ; l’inhibition de ce signal par les EGFR TKis entraîne une mort cellulaire par apoptose [12] [13] [14]. La forte sensibilité des tumeurs exprimant un récepteur muté explique également qu’une dose faible de géfitinib ou d’erlotinib suffise à obtenir une réponse tumorale. De façon concordante avec la corrélation entre la présence d’une mutation et la réponse au traitement, la fréquence de ces mutations apparaît plus importante chez les femmes, en l’absence de tabagisme, pour les adénocarcinomes et chez les patients d’origine asiatique. L’analyse des séries publiées depuis montre que la probabilité de réponse aux TKIs en présence d’une mutation est de l’ordre de 70 à 80 % [15], [16] ; on note cependant environ 10 % de répondeurs parmi les patients dont la tumeur n’exprime pas de mutations, qui ne constituent donc pas le déterminant unique de la réponse aux EGFR TKIs. L’analyse de la valeur prédictive d’un bénéfice de survie de ces mutations a fait l’objet de plusieurs études rétrospectives sur des séries de patients traités majoritairement par le géfitinib [6] ainsi que sur l’essai BR21 [7] disposant d’un bras contrôle. Les résultats sont discordants avec, en règle générale, un bénéfice de survie important dans les séries japonaises [17] ou coréennes pour les patients dont la tumeur exprime une mutation par rapport à ceux dont l’EGFR tumoral est de type « sauvage » et une absence de corrélation significative entre bénéfice de survie et présence de mutations dans l’essai BR21 [15]. Ces différences de résultats proviennent probablement en partie d’une hétérogénéité des séries, notamment en termes de prévalence des mutations, du matériel tumoral et des techniques utilisées pour la recherche des mutations. La diversité des mutations retrouvées constitue également un facteur confondant, car toutes les mutations ne sont probablement pas égales dans leur pouvoir oncogénique et dans la sensibilité de la tumeur aux TKIs. Il apparaît néanmoins dans les essais randomisés disposant d’un bras contrôle (placebo ou chimiothérapie + placebo) que les mutations fonctionnelles de l’EGFR ont une signification pronostique favorable, quel que soit le traitement administré, placebo, EGFR TKI en monothérapie, chimiothérapie seule ou associée aux TKIs [5], [9]. Actuellement, il n’apparaît donc pas indiqué de sélectionner les patients susceptibles de recevoir un traitement par TKIs en seconde ou troisième ligne sur la seule présence ou absence de mutation de l’EGFR, car celles-ci (concernant moins de 10 % des patients d’origine caucasienne et environ 30 % des patients originaires d’Asie de l’Est) d’une part, n’expliquent pas la totalité du bénéfice de survie obtenu avec l’erlotinib dans l’étude BR21 et, d’autre part, ne constituent pas le déterminant unique de la réponse au traitement. On observe ainsi environ 11 % de réponses et 31 % de stabilisations tumorales sous EGFR TKI dans les tumeurs exprimant un récepteur sauvage [15]. La recherche de mutations, qui sera probablement bientôt disponible par des techniques de type PCR, permettra en revanche de sélectionner les patients susceptibles de bénéficier plus précocement de l’utilisation des EGFR TKIs dans la séquence thérapeutique (première ligne, traitement adjuvant).

Augmentation du nombre de copies du gène de l’EGFR

D’autres équipes [18] se sont intéressées à l’augmentation du nombre de copies du gène de l’EGFR, évaluée par hybridation in situ (FISH), pouvant résulter soit d’un degré élevé de polysomie, soit d’une véritable amplification du gène. Dans les deux essais randomisés ISEL [6] et BR21 [5], le bénéfice de survie lié au géfitinib ou à l’erlotinib apparaît supérieur pour les patients dont la tumeur contient un nombre de copies élevé du gène de l’EGFR, par rapport aux patients sans augmentation du nombre de copies (tumeur FISH négative) pour lesquels il n’y a pas de bénéfice de survie. Il existe probablement une corrélation entre présence de mutation et amplification du gène [16], [19] ; l’incertitude sur le rôle prédictif réel de l’amplification tient à l’absence de distinction entre l’amplification des allèles sauvages et des allèles mutées [16]. Les tumeurs avec un grand nombre de copies du gène de l’EGFR évalué par un test FISH positif (représentant environ 30 % des patients de l’étude ISEL) définissent une population cliniquement moins « ciblée » que les mutations de l’EGFR [19] : sex-ratio voisin de 1, présence de carcinomes épidermoïdes et de patients fumeurs ; l’augmentation du nombre de copies du gène de l’EGFR définie par la positivité du test FISH [18] pourrait ainsi constituer un marqueur prédictif de bénéfice survie dans l’utilisation des EGFR TKIs en seconde ou troisième ligne, car définissant à la fois les patients répondeurs ou stabilisés par le traitement.

Expression de l’EGFR évaluée par immunohistochimie

Le rôle prédictif d’un bénéfice de l’expression de la protéine EGFR évaluée par immunohistochimie a été étudié dans les deux études ISEL et BR21. Le bénéfice de survie lié aux TKIs est significatif avec l’erlotinib par rapport au placebo pour les patients dont la tumeur exprime l’EGFR en immunohistochimie avec une médiane de survie à 10,7 mois contre 3,8 mois avec le placebo [10] ; on note une tendance semblable avec le géfitinib dans l’essai ISEL [19]. Il n’apparaît, en revanche, aucun bénéfice avec le géfitinib ou l’erlotinib pour les patients atteints d’une tumeur n’exprimant pas l’EGFR en immunohistochimie, mais le test d’interaction entre l’effet de l’EGFR TKI et l’expression de l’EGFR n’est positive que dans l’étude ISEL [19]. Une réserve importante concerne la variabilité des résultats obtenus avec l’immunohistochimie selon le type d’anticorps utilisé et l’échelle retenue pour affirmer la positivité d’un échantillon [20]. De ce fait, il semble difficile d’utiliser à l’heure actuelle l’immunohistochimie comme seul moyen de sélection des patients candidats à une monothérapie de seconde ou troisième ligne par erlotinib, les données actuelles ne permettant pas d’exclure un bénéfice potentiel pour des tumeurs négatives. Certains auteurs proposent de combiner la négativité du test FISH et celle de l’immunohistochimie pour éliminer les patients non susceptibles de tirer bénéfice d’un traitement par EGFR TKI, mais ces données reposent sur une détermination rétrospective [21].

Résistance aux EGFR TKIs
Résistance primaire

L’absence d’effet antitumoral sous erlotinib ou géfitinib peut résulter de facteurs purement pharmacocinétiques : défaut d’absorption du médicament, notamment en cas d’élévation du pH gastrique (inhibiteurs de la pompe à protons), interaction médicamenteuse avec molécules éliminées par l’iso-enzyme CYP 3A4 du cytochrome P450, tabagisme accélérant l’élimination de l’erlotinib. Plusieurs facteurs histologiques et biologiques ont pu être associés à une résistance primaire à l’erlotinib ou au géfitinib. Le sous-type mucineux des carcinomes bronchiolo-alvéolaires est quasi-constamment résistant aux EGFR TKIs [22]. L’absence de toxicité cutanée doit également inciter à rechercher une progression précoce de la maladie. La présence d’une mutation de K-ras, souvent associée au tabagisme, constitue un facteur de résistance au géfitinib ou à l’erlotinib [23], l’activation des voies d’aval (voie de la MAP-K) étant alors assurée indépendamment de l’activation de l’EGFR. Les mutations de K-ras et les mutations de l’EGFR semblent ainsi s’exclure mutuellement. Une amplification de l’oncogène MET a été récemment décrite comme facteur de résistance primaire ou secondaire aux EGFR TKIs [24].

Résistance secondaire ou acquise

La quasi-totalité des patients répondeurs à l’erlotinib ou au géfitinib voient, au terme d’un délai variable, allant de quelques mois à plusieurs années, leur tumeur progresser à nouveau sous traitement. Ces progressions cliniques sont fréquemment lentes et parfois variables selon les sites tumoraux, avec une incidence élevée d’atteinte du système nerveux central. L’arrêt de l’EGFR TKI peut conduire à une accélération importante de l’évolution de la maladie, témoignant, dans ces cas, de la persistance d’un certain degré de dépendance de la tumeur de la voie de l’EGFR. Plusieurs mécanismes expliquant l’émergence d’une résistance acquise à l’erlotinib ou au géfitinib ont été décrits. L’apparition ou la sélection d’une seconde mutation dans l’exon 20 (mutation T790M) restaure la fonctionnalité du récepteur en empêchant l’ancrage de l’erlotinib ou du géfitinib sur le site de fixation de l’ATP [25] ; une autre mutation de l’exon 19 (D761Y) semble exercer le même rôle. La mutation T790M semble responsable d’environ la moitié des résistances, expliquant la persistance d’une « addiction » tumorale à la voie de l’EGFR ; le développement d’inhibiteurs irréversibles de l’EGFR comme l’HKI 272, actifs même en cas de mutation T790M, permet d’espérer pouvoir traiter efficacement ce type de rechute. Plus récemment, l’amplification de l’oncogène MET, rétablissant la fonctionnalité de la voie de pAkt par le biais de Erb-B3 malgré le blocage de l’EGFR a été décrite comme mécanisme isolé ou associé à la mutation T790M de résistance. L’association d’un inhibiteur de MET et d’un EGFR TKI (réversible ou irréversible) permet expérimentalement de surmonter ce type de résistance [24].

Synthèse des facteurs prédictifs d’efficacité des EGFR TKIs (tableau III)

On peut, à l’heure actuelle, distinguer schématiquement au sein de la population des CBNPC avancés trois catégories de tumeurs vis-à-vis de l’erlotinib ou du géfitinib. Environ 10 % des patients ont une tumeur extrêmement sensible aux EGFR TKIs : ce sont habituellement des femmes non tabagiques atteintes d’un adénocarcinome non mucineux exprimant une mutation fonctionnelle de l’EGFR par ailleurs fréquemment amplifié, pour lesquelles une dose faible d’EGFR TKI suffit à bloquer le récepteur ; chez ces patients, l’utilisation plus précoce des EGFR TKIs dans la séquence thérapeutique, en particulier en première ligne métastatique, est à l’étude. Dans environ un tiers des cas, la tumeur possède un nombre de copies élevé du gène de l’EGFR, mis en évidence par un test FISH positif ; ces patients pour lesquels les caractéristiques cliniques sont moins tranchées (possibilité de patients fumeurs ou de carcinome épidermoïdes), obtiennent probablement un bénéfice de survie en utilisant les EGFR TKIs en monothérapie de seconde ou troisième ligne, avec un effet-dose justifiant l’emploi des inhibiteurs à dose élevée (erlotinib). Enfin, approximativement, la moitié des tumeurs s’avère d’emblée résistante aux EGFR TKIs, par exemple en raison d’une mutation de K-ras ou en n’exprimant aucun marqueur de l’EGFR (négativité de l’immunohistochimie et du FISH) ; la connaissance préalable de ces données permettrait en théorie d’éviter un traitement inutile par EGFR TKI. Le poids respectif des critères cliniques et biologiques dans la prédiction de la sensibilité d’une tumeur aux EGFR TKIs n’est actuellement pas connu, mais ces données laissent supposer que l’importance de la détermination des critères biologiques prendra une part croissante à l’avenir, nécessitant par exemple la réalisation de nouvelles biopsies à la rechute afin de connaître les mécanismes de résistance ; le développement de techniques biologiques effectuées sur le plasma (ADN tumoral circulant) permettra peut-être de remplacer pour partie les biopsies tumorales.

Quelle utilisation des EGFR TKIs en pratique clinique dans les CBNPC avancés ?

Les données de l’étude BR21 ont conduit fin 2005 à l’autorisation de mise sur le marché de l’erlotinib, en seconde ou troisième ligne de traitement chez des patients non sélectionnés. Le bénéfice de survie obtenu en 3e ligne, de 2,2 mois sur la médiane, n’est pas négligeable, car de même amplitude que celui obtenu par la chimiothérapie par rapport aux seuls soins de support en 1re ou 2e ligne de traitement des CBNPC avancés. Nous avons vu qu’il n’existe pas de rationnel suffisant pour sélectionner sur des critères cliniques les patients amenés à recevoir un traitement par erlotinib en troisième ligne dans la mesure où le bénéfice de survie s’exerce dans la quasi-totalité des sous-groupes étudiés et que les critères biologiques de la tumeur nécessitent une validation prospective avant d’entrer dans la pratique. Le respect des critères d’inclusion de l’étude BR21 aurait pu néanmoins conduire à restreindre l’utilisation de l’erlotinib en seconde ligne aux patients non éligibles pour recevoir une chimiothérapie de seconde ligne, car la démonstration du bénéfice de survie n’a été cependant conduite que dans cette population de patients. L’introduction de l’erlotinib permet donc de disposer d’une ligne thérapeutique supplémentaire chez les patients ayant déjà reçu deux lignes antérieures de chimiothérapie ou une seule ligne de chimiothérapie, mais inaptes à recevoir une chimiothérapie de seconde ligne. Pour les patients dont la maladie progresse après chimiothérapie de 1re ligne et qui sont éligibles à une chimiothérapie de 2e ligne (environ 50 à 60 % des patients), se pose le problème du choix entre l’erlotinib et la chimiothérapie de seconde ligne par docetaxel ou pemetrexed. Dans l’attente de l’aide de la biologie, ce choix devra tenir compte en pratique d’un certain nombre d’éléments cliniques, le bénéfice de survie obtenu par l’erlotinib étant assez semblable à celui du docetaxel comparativement aux soins palliatifs seuls. Les éléments décisionnels importants seront la présence ou non de comorbidités, de critères prédictifs d’un bénéfice de la chimiothérapie de seconde ligne (état général conservé, intervalle libre important entre la fin de la première ligne et la rechute, réponse à la première ligne), la toxicité du traitement de la première ligne, le profil de tolérance en règle meilleur de l’erlotinib par rapport à une chimiothérapie de seconde ligne et enfin les critères augurant d’une probabilité élevée de réponse aux TKIs que sont l’absence de tabagisme, l’histologie de type adénocarcinome et le sexe féminin.

Le profil de tolérance de l’erlotinib est essentiellement marqué par la survenue fréquente d’une toxicité cutanée à type de rash acnéiforme, aggravée par l’exposition solaire, concernant près de 75 % des patients, mais n’étant sévère que chez 9 % d’entre eux [5]. L’utilisation de crèmes émollientes et surtout l’introduction précoce de cyclines permet d’améliorer ces effets secondaires cutanés, qui nécessitent parfois la réduction des doses d’erlotinib (paliers à 100 mg/j, puis 50 mg/j), voire une suspension provisoire du traitement. Les autres effets secondaires rencontrés sont une xérose cutanée, des paronychies et une diarrhée intermittente, rarement sévère, traitée de manière symptomatique. La survenue de pneumopathies interstitielles semble exceptionnelle chez les patients d’origine caucasienne.

Perspectives futures d’utilisation des EGFR TKIs dans le CBNPC

L’individualisation de critères cliniques, histologiques ou biologiques corrélés à une probabilité accrue de réponse au traitement a logiquement conduit certaines équipes à tester le géfitinib ou l’erlotinib en première ligne de traitement des CBNPC avancés chez des patients sélectionnés sur des critères cliniques (femmes non tabagiques), ethniques (origine asiatique), histologiques (adénocarcinome à composante bronchiolo-alvéolaire) ou moléculaires (mutations fonctionnelles de l’EGFR). Les résultats en termes de réponses sont assez spectaculaires (tableau IV), de même que les données de survie ; il faut néanmoins se souvenir que les patients ainsi sélectionnés ont intrinsèquement un meilleur pronostic parmi les patients atteints de CBNPC avancés (carcinome bronchiolo-alvéolaire, sexe féminin…) et que ces études ne permettent pas de répondre à la question de la place respective ou de la meilleure séquence de la chimiothérapie et des EGFR TKIs dans ces différentes catégories de patients. D’autres types d’utilisation, notamment en combinaison (avec les inhibiteurs de mTor par exemple), font l’objet d’essais de phase I/II.

Conclusion

Le développement des EGFR TKIs a considérablement amélioré la connaissance de l’oncogenèse des adénocarcinomes, en particulier en l’absence de tabagisme ; la découverte des mutations fonctionnelles de l’EGFR constitue ainsi la première subdivision moléculaire des CBNPC. En pratique clinique, la mise à disposition de l’erlotinib permet d’offrir aux patients une ligne thérapeutique supplémentaire avec un gain médian de survie de l’ordre de 2 mois et d’obtenir un bénéfice thérapeutique considérable chez environ 10 % d’entre eux par le biais de réponses prolongées. Les perspectives d’une utilisation future plus rationnelle sont fonction d’une meilleure sélection positive ou négative des patients, notamment pour l’introduction plus précoce de ces molécules en cas de tumeur exprimant une mutation de l’EGFR. Enfin, le démembrement des mécanismes de résistance permet d’espérer de disposer de thérapeutiques adaptées pour le traitement des rechutes après réponse initiale au traitement.

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