revues des maladies respiratoires - Organe officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française (SPLF)

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Revue des Maladies Respiratoires
Vol 24, N° 8-C2  - octobre 2007
pp. 198-205
Doi : RMR-10-2007-24-8-C2-0761-8425-101019-200720149
Place actuelle des anti-angiogéniques dans le traitement des cancers bronchiques primitifs
 

B. Mennecier
[1] Département de pneumologie, Hôpital Lyautey, CHU de Strasbourg.

Tirés à part : B. Mennecier

[2] Département de pneumologie, Hôpital Lyautey, CHU de Strasbourg, 67091 Strasbourg cedex, France. bertrand.mennecier@chru-strasbourg.fr

Résumé

La chimiothérapie administrée seule en traitement des cancers bronchiques non à petites cellules semble avoir atteint un plateau en terme d’efficacité. Aucun schéma à l’heure actuelle n’a démontré de véritable supériorité par rapport aux autres. La tendance est donc à la recherche de nouvelles voies de traitement, avec ou sans chimiothérapie cytostatique associée. L’angiogenèse joue un rôle majeur dans la carcinogenèse et la dissémination métastatique. Il s’agit donc d’une des cibles des thérapeutiques nouvelles en cours de développement en cancérologie bronchique. Plusieurs façons de bloquer la néo-angiogenèse tumorale ont été évaluées dont les plus prometteuses concernent soit le principal ligand (le Vascular endothelial growth factor) qui peut être inhibé par un anticorps monoclonal humanisé, soit les différents récepteurs de cette voie de signalisation, qui peuvent être bloqués par de petites molécules spécifiques des sites de phosphorylation des tyrosines kinases. Ces différents traitements, dont certains sont déjà disponibles pour la prise en charge des cancers colorectaux ou des cancers du rein par exemple, ont fait l’objet ces dernières années de multiples essais de phase II et même III dans le cancer bronchique non à petites cellules.

Abstract
The actual place of anti-angiogenesis in non-small cell lung cancer

Since the early 90’s, it seems that chemotherapy given alone in non-small cell lung cancer had reached a plateau. Many different pathways have been targeted, with or without chemotherapy, trying to improve the treatment efficacy. Angiogenesis plays an important role in the process of the tumour growth and in metastasis dissemination. Two main ways have been developed to block either directly the most important growth factor (vascular endothelial growth factor) using a humanized monoclonal antibody, or its receptors (using low-molecular-weight anti tyrosine kinases). Some of them are currently available in colorectal cancers or renal cell cancer. Many phase II or III trials have been published in non small cell lung cancer in the last years.


Mots clés : Angiogenèse , Anticorps monoclonaux , Cancer bronchique non à petites cellules , Antityrosine kinase , VEGF , VEGFR

Keywords: Angiogenesis , Non small cell lung cancer , Monoclonal antibody , VEGF, VEGFR , Tyrosine kinase inhibitors


La chimiothérapie traditionnelle telle qu’elle était pratiquée à grande échelle depuis le début des années 70 pour les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) est très certainement à l’origine, au moins en partie, de l’amélioration de la survie, certes modeste, mais réelle, observée à la fois dans les essais thérapeutiques, mais également dans les registres de population, comme le SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) américain par exemple. Son intérêt a été clairement démontré dans une grande méta-analyse des essais comparant une chimiothérapie à base de platine à des soins purement palliatifs [1]. Néanmoins, depuis quelques années, on assiste à un plateau dans l’efficacité de la chimiothérapie « classique » et aucun doublet ne parvient à démontrer une supériorité par rapport aux autres. L’essai mené aux États-Unis, publié en 2002 par l’Eastern Cooperative Oncology Group [2] a comparé, chez plus de 1 200 patients, trois bras de chimiothérapies : cisplatine-gemcitabine, cisplatine-docétaxel, carboplatine-paclitaxel, à celui considéré comme standard, à savoir cisplatine-paclitaxel. Les résultats n’ont montré aucune différence significative entre chacun des bras expérimentaux et le bras standard. Il apparaissait donc indispensable de développer avec cette chimiothérapie, des thérapeutiques innovantes ayant un mode d’action différent, ciblant par exemple certaines voies de signalisation, modulant l’environnement tumoral, ciblant des molécules d’adhésion, ou encore stimulant l’immunité par différents vaccins spécifiques. L’angiogenèse constitue une cible de choix et plusieurs drogues sont actuellement en voie de développement ou même déjà sur le marché.

Pourquoi cibler l’angiogenèse ?

L’angiogenèse est un phénomène physiologique qui permet la formation de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux existants, notamment dans certaines situations telles que le développement postnatal, la cicatrisation ou les cycles menstruels. L’angiogenèse tumorale est un phénomène très précoce dans la pathogénie du cancer. Ainsi, certaines boucles capillaires ont été observées dans des lésions prénéoplasiques chez des individus à haut risque [3]. Son importance était évoquée dès 1945, Algire et coll. [4] observant que la rapidité de la croissance d’une tumeur greffée chez la souris dépendait directement de l’augmentation de la densité des vaisseaux dans l’environnement péritumoral. Au début des années 70, Folkman [5] émettait l’hypothèse selon laquelle une tumeur ne pouvait pas se développer au-delà de 3 mm3 en l’absence de néovascularisation, la croissance étant limitée par l’acheminement insuffisant d’oxygène et de nutriments. On sait par ailleurs actuellement, qu’en dehors de la croissance tumorale en elle-même, l’angiogenèse est également impliquée dans la transformation des lésions prénéoplasiques en lésions malignes, dans la dissémination des cellules carcinomateuses vers la circulation sanguine, et enfin dans la transformation de micrométastases en véritables lésions métastatiques à distance.

L’angiogenèse résulte de l’équilibre (tableau I) local entre l’action des substances pro-angiogéniques (vascular endothelium growth factor (VEGF), transforming growth factor (TGF) α, β, tumor necrosis factor (TNF) α, angiogénine, interleukines (IL) 8, métalloprotéinases matricielles (MMP) et celle des substances anti-angiogéniques (endostatine, angiostatine, prolactine, hormone de croissance…). Lorsque cette balance n’est plus en équilibre et que l’environnement tumoral tend vers un phénotype pro-angiogénique, l’on assiste alors au « switch angiogénique ». Les mécanismes précis qui contrôlent l’apparition de ce switch ne sont pas bien connus, mais l’une des hypothèses implique l’hypoxie péritumorale qui engendrerait une expression des gènes inductibles par l’hypoxie [6].

Il existe actuellement de nombreux anti-angiogéniques en développement pour différents types de tumeurs (côlon, pancréas, rein, tumeurs stromales gastriques, CBNPC…). Les agents anti-angiogéniques sont classés en directs (comme par exemple les inhibiteurs de métalloprotéinases matricielles), indirects(inhibant certains facteurs clés du processus angiogénique tels que le VEGF ou son récepteur), et en « divers » (telle que la thalidomide par exemple). Actuellement, les anti-angiogéniques les plus prometteurs semblent être ceux qui ciblent le VEGF ou son récepteur.

Pourquoi cibler la voie du VEGF ?

Il apparaît que le VEGF est un des facteurs pro-angiogéniques les plus importants, indispensable pour le développement des nouveaux vaisseaux tumoraux. Il s’agit d’une glycoprotéine de 45 kDa codée par un gène localisé sur le chromosome 6 (6p21). Au moins cinq membres de la famille des VEGF ont été identifiés, allant de VEGF-A à VEGF-E, où le VEGF-A apparaît comme ayant l’impact principal dans l’angiogenèse. L’ensemble des thérapeutiques désignées comme ciblant le VEGF, ciblent en fait le VEGF-A. Il existe 6 isoformes du VEGF-A, tous capables de se lier aux récepteurs VEGFR1 et VEGFR2 (appelés également respectivement Flt1 et Flk1). Ces récepteurs présentent eux-mêmes une activité tyrosine kinase. Les thérapeutiques dont le développement est actuellement le plus avancé ciblent soit directement le VEGF, soit l’activité tyrosine kinase du récepteur au VEGF (et souvent d’autres voies de signalisation également).

L’anticorps monoclonal neutralisant le VEGF

Les études de phase I qui ont été effectuées avec le bevacizumab (Avastin®) et qui ont évalué des escalades de doses, n’ont pas mis en évidence de toxicité majeure de la molécule, qu’elle soit utilisée seule ou associée à une chimiothérapie (par 5 fluoro-uracile ou paclitaxel ou carboplatine). Les effets secondaires qui avaient été notés étaient essentiellement de l’hypertension artérielle, des évènements thrombotiques, une protéinurie et des épistaxis [7], [8]. Les analyses pharmacocinétiques permettaient dans ces mêmes études de retrouver une demi-vie d’environ trois semaines.

Une étude de phase II randomisée a donc été débutée concernant 99 patients présentant un CBNPC de forme localement avancée ou métastatique et qui étaient randomisés dans un bras comportant soit une chimiothérapie par carboplatine-paclitaxel toutes les trois semaines, soit la même chimiothérapie associée à du bevacizumab administré à 7,5 mg/kg toutes les trois semaines, soit la même chimiothérapie associée à du bevacizumab à 15 mg/kg toutes les trois semaines [9]. En cas de progression de la maladie, le bras contrôle était autorisé à effectuer un cross over et pouvait recevoir le bevacizumab à 15 mg/kg/3 semaines en monothérapie. Les principaux résultats sont résumés dans la figure 1. On note de meilleurs taux de réponse en faveur du bras bevacizumab à 15 mg/kg par rapport au bras contrôle, respectivement 31,5 % vs 18,8 %. On note également une amélioration de la survie sans progression de 7,4 mois vs 4,2 mois (p = 0,023), et de la survie globale de 17,7 mois vs 14,9 mois qui reste toutefois non significative (p = 0,63). Néanmoins, il s’agissait d’une phase II randomisée avec un manque de puissance statistique, et le fait que 19 des 32 patients du bras contrôle aient effectué un cross over pour recevoir le bevacizumab en monothérapie a très certainement été responsable de la survie globale anormalement bonne pour une chimiothérapie seule chez ce type de patients (14,9 mois). Il était alors impossible de conclure véritablement sur la base de cette étude. Pour autant, l’évaluation des toxicités permettait d’identifier 6 patients (sur 99) ayant présenté des événements hémorragiques significatifs dont 4 ont été fatals. Tous ces patients présentaient des tumeurs centrales, proches des gros vaisseaux, 5 d’entre eux avaient des excavations ou une nécrose tumorale centrale, et 4 étaient des carcinomes épidermoïdes. Lorsque les auteurs procédaient à une analyse en sous-groupes en enlevant les carcinomes épidermoïdes, le risque hémorragique n’était augmenté que de 4 % dans les groupes avec bevacizumab par rapport au bras contrôle.

L’Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) a donc mis en route une étude multicentrique randomisée de phase III pour des patients ayant un CBNPC de stade IIIB et IV non épidermoïde [10]. Au total, 878 patients ont été inclus dans l’étude, 444 ont reçu une chimiothérapie seule associant carboplatine et paclitaxel, et 434 patients ont reçu la même chimiothérapie avec bevacizumab à 15 mg/kg. La chimiothérapie était administrée toutes les trois semaines pour un total de 6 cures, et le bevacizumab dans le bras concerné était administré toutes les trois semaines jusqu’à progression ou toxicité jugée inacceptable. Dans cette étude, le cross over n’était pas autorisé. Par ailleurs, les patients présentant des métastases cérébrales, des antécédents d’hémoptysie significative (> 1/2 cuillère à café de sang rouge), un angor instable et les patients traités par anticoagulants n’étaient pas incluables. Les principaux résultats de cette étude sont retranscrits dans le tableau II. On retrouve une survie globale, qui était l’objectif principal de l’étude, supérieure dans le bras bevacizumab à 12,3 mois vs 10,3 mois dans le bras chimiothérapie seule (p = 0,003), les taux de réponse (35 % vs 15 %, p ≪ 0,001), ainsi que le temps jusqu’à progression (6,2 mois vs 4,5 mois, p ≪ 0,001) sont également en faveur du traitement par bevacizumab. Une analyse en sous-groupes de ces résultats, qui n’était toutefois pas planifiée initialement, retrouve un bénéfice en survie uniquement chez les hommes et pas chez les femmes (où la survie globale est respectivement de 13,3 mois et de 13,1 mois ; p = 0,87). Cette différence liée au sexe n’avait jamais été retrouvée dans les études concernant le cancer du côlon. À la suite de cette étude, l’association carboplatine-paclitaxel et bevacizumab est devenue un standard en première ligne pour les formes localement avancées ou métastatiques de CBNPC non épidermoïde aux États-Unis.

Une analyse en sous-groupes concernant les patients de plus de 70 ans était présentée cette année à l’American Society of Clinical Oncology (ASCO). Les conclusions des auteurs [11] sont qu’il n’y a pas d’amélioration significative de la survie ou de la survie sans progression, malgré l’adjonction de bevacizumab par rapport à la chimiothérapie standard par paclitaxel-carboplatine chez les patients de plus de 70 ans, et comparés aux patients plus jeunes, les patients âgés présentent une toxicité plus importante. Le bevacizumab ne semble donc pas être une thérapeutique adaptée pour ces patients.

Cette année, ont également été présentés à l’ASCO les résultats préliminaires de l’étude AVAiL (BO 17704) qui comparait cisplatine-gemcitabine ± bevacizumab chez des patients ayant un CBNPC non épidermoïde de stade avancé ou en rechute [12]. Il s’agit du pendant de l’étude de l’ECOG avec un schéma de chimiothérapie plus habituel en Europe. Un total de 1 043 patients ont été randomisés en trois bras : cisplatine-gemcitabine (n = 347), cisplatine-gemcitabine + bevacizumab à 7,5 mg/kg (n = 345) et cisplatine-gemcitabine + bevacizumab à 15 mg/kg (n = 351). Les principaux résultats sont résumés dans le tableau III. La survie globale n’a pas été communiquée, mais la survie sans progression à un an est en faveur de l’association de bevacizumab à la chimiothérapie standard (respectivement de 14,1 % vs 9,7 %). Les taux de réponse sont également très significatifs à la fois en faveur du bras 7,5 mg/kg de bevacizumab, mais également du bras 15 mg/kg par rapport à la chimiothérapie seule, avec respectivement 34 % vs 20 % (p ≪ 0,0001) et 30 % vs 20 % (p = 0,0017).

Un essai de phase II a également été présenté à ce même congrès de l’ASCO cette année et évaluait l’apport du bevacizumab en première ligne en association avec pemetrexed et carboplatine chez des patients en stade avancé de cancer non à petites cellules non épidermoïde [13]. Quarante-trois patients ont été inclus (dont 39 évaluables) d’âge médian de 64 ans, présentant un CBNPC de stade IIIB avec épanchement pleural ou IV, non épidermoïde, en bon état général et sans métastase cérébrale. Les patients ont été traités par pemetrexed 500 mg/m2 et carboplatine AUC6 associés à du bevacizumab administré à 15 mg/kg toutes les trois semaines. Les patients étaient réévalués après deux cures et, en cas de réponse ou de stabilisation, poursuivaient le traitement par pemetrexed et bevacizumab jusqu’à progression ou toxicité. Le nombre médian de cycles administrés a été de 7 (1-24). Les auteurs rapportent 1 réponse complète, 20 réponses partielles et 14 stabilisations avec un taux de réponse de 59 %. La survie à un an était de 54 %.

Le bevacizumab a également été évalué en deuxième ligne, notamment en combinaison avec l’erlotinib. Cette association semble effectivement très séduisante sur le plan biologique, puisque l’EGFR et le VEGF partagent une cascade de signalisation commune et le fait d’inhiber l’EGFR permet de diminuer la sécrétion de VEGF et parallèlement le fait de bloquer le VEGF pourrait inhiber la voie de signalisation de l’EGFR. Certains auteurs avaient même émis l’hypothèse selon laquelle les tumeurs résistant aux inhibiteurs de tyrosine kinase spécifiques de l’EGFR contournaient l’inhibition par une augmentation de l’angiogenèse [14]. Une étude de phase I/II a donc évalué cette association de bevacizumab et d’erlotinib chez des patients avec un CBNPC ayant progressé après une ou plusieurs lignes de chimiothérapie. Quarante patients ont été inclus (22 d’entre eux ayant reçu plus deux lignes de chimiothérapie préalables) et 9 d’entre eux étaient non fumeurs. Aucune toxicité limitante n’avait été observée dans la première partie de l’essai (phase I) et la phase II a donc débuté avec une dose d’erlotinib à 150 mg quotidienne associée au bevacizumab à 15 mg/kg toutes les trois semaines. On notait dans cette étude 20 % de réponses partielles et 65 % de stabilités. La survie globale était évaluable chez 34 patients de la phase II avec une médiane à 12,6 mois et une survie sans progression à 6,2 mois [15].

Également en deuxième ligne, une autre étude de phase II [16] a été présentée à l’ASCO en 2006, mais non encore publiée, et a évalué l’apport du bevacizumab à une chimiothérapie (par pemetrexed ou docetaxel) versus l’association bevacizumab+ erlotinib, versus une chimiothérapie seule (par pemetrexed ou docetaxel). Cette étude concernait des patients en performance status inférieur ou égal à 2 ayant un CBNPC non épidermoïde, dont les tumeurs n’étaient pas proches des gros vaisseaux et qui ne présentaient pas d’excavation. Un total de 120 patients ont été randomisés entre chacun des trois bras. Il n’était pas noté de majoration significative des toxicités avec l’adjonction de bevacizumab aux chimiothérapies, mais même s’il existait une tendance à une meilleure survie sans progression dans le bras bevacizumab+ chimiothérapie et dans le bras bevacizumab+ erlotinib par rapport à la chimiothérapie seule, les différences n’étaient néanmoins pas significatives.

Les autres agents anti-angiogéniques indirects

Les molécules les plus intéressantes à l’heure actuelle parmi les autres anti-angiogéniques sont certainement les anti-tyrosines kinases spécifiques des récepteurs au VEGF et à l’EGF. Certaines ont également une activité sur les récepteurs au PDGF ou au c-Kit.

Le ZD6474 (vandetanib)

Il s’agit d’un anti-tyrosine kinase inhibant à la fois les récepteurs à l’EGF et au VEGF, administré par voie orale. Son activité a été démontrée sur des xénogreffes tumorales humaines notamment de cancers bronchiques non à petites cellules [17]. Administré à une dose de 300 mg/j, il semble que le ZD6474 inhibe les deux voies de signalisation, alors qu’à 100 mg/j, seule la voie du récepteur au VEGF est concernée. Dans une étude randomisée de phase II concernant 168 patients ayant progressé après une ou deux lignes de chimiothérapie, le ZD6474 donné à 300 mg/j a été comparé au gefitinib administré à 150 mg/j. Le taux de réponse était de 8 % et la survie sans progression de 11 semaines dans le bras ZD6474. Un cross over était autorisé pour les patients du groupe gefitinib qui progressaient (37 patients). Parmi ces patients, 43 % ont présenté une stabilisation de la maladie de plus de 8 semaines sous ZD6474 [18].

Le ZD6474 a également été évalué en association avec la chimiothérapie chez des patients avec un CBNPC de stade avancé prétraités par chimiothérapie [19], [20]. Cent vingt-sept patients ont été randomisés dans un essai de phase II pour recevoir soit du docetaxel seul, soit la même chimiothérapie associée à 100 mg/j de ZD6474 ou à 300 mg/j de ZD6474 [20]. L’objectif principal était la survie sans progression. Il apparaît que le meilleur schéma semble être l’association docetaxel et ZD6474 à 100 mg/j, qui permet d’obtenir une survie sans progression de 19 semaines contre 12 semaines pour la chimiothérapie seule et 17 semaines pour la chimiothérapie et le ZD6474 donné à 300 mg/j. Un essai de phase III a été alors initié comparant le docetaxel + ZD6474 à 100 mg/j vs la même chimiothérapie seule. Cet essai est en cours.

Le sorafénib

Il s’agit également d’un inhibiteur de tyrosine kinase multicible, actif notamment sur les récepteurs au VEGF 1, 2 et 3, au PDGF et Raf. Il s’administre par voie orale de façon biquotidienne et a déjà obtenu l’autorisation d’utilisation pour les cancers du rein métastatiques. Dans une étude de phase II [21] concernant 52 patients avec un CBNPC ayant déjà reçu au moins une ligne de chimiothérapie, le sorafénib a été administré à 400 mg en deux prises quotidiennes. Aucune réponse objective n’a été rapportée, mais 4 patients ont présenté une importante nécrose tumorale centrale et le taux de stabilisation de la maladie était de 59 %. La survie sans progression était de 2,7 mois et la survie globale de 6,7 mois.

En association avec une chimiothérapie (carboplatine-paclitaxel), le sorafénib a fait l’objet d’une étude de phase I [22] présentée à l’ASCO 2006. Cette étude confirmait que le sorafénib, administré à dose pleine avec une chimiothérapie par carboplatine et paclitaxel ne générait pas de toxicité majeure chez des patients en première ligne. Une étude de phase III est actuellement en cours pour évaluer l’intérêt réel du sorafénib en association avec la chimiothérapie chez ces patients.

Le sunitinib (SU1128)

Il s’agit d’un nouvel agent également anti-tyrosine kinase multicible qui inhibe les récepteurs VEGFR 1, 2 et 3, le récepteur au PDGF, mais également d’autres tyrosines kinases (c-Kit et FLT3). Il est actuellement utilisé pour les tumeurs stromales gastro-intestinales (après échec de l’imatinib) et dans le cancer du rein avancé ou métastatique (après échec d’une immunothérapie par interféron). Une étude de phase II a été présentée à l’ASCO en 2006 [23] concernant 63 patients en progression après au moins une ligne de chimiothérapie pour des formes avancées ou métastatiques de CBNPC. Le sunitinib était administré à 50 mg/j quatre semaines consécutives, suivies par deux semaines d’interruption du traitement. Parmi les critères d’exclusion, on retrouvait la présence de métastases cérébrales, une hypertension artérielle mal contrôlée et des épisodes de saignements importants récents. Le taux de réponse objective était de 9,5 % et la survie médiane de 5,5 mois. La survie sans progression était d’environ 11 semaines. À noter que dans cette étude, deux patients sont décédés d’hémoptysies et un patient d’hémorragie cérébrale. Là aussi, des études sont en cours pour évaluer l’apport de sunitinib à une chimiothérapie standard en première ligne de cancer bronchique métastatique.

Les autres inhibiteurs de l’angiogenèse

Deux études de phase III [24], [25] ont évalué l’intérêt d’associer un inhibiteur de métalloprotéinases matricielles (MMP) à la chimiothérapie pour des CBNPC de stade avancé ou métastatiques. Dans l’étude de Leighl et coll. [25], menée chez plus de 750 patients, le BMS-275291, inhibiteur de métalloprotéinases, n’a pas permis d’améliorer la survie et en revanche a été responsable d’une majoration de la toxicité avec notamment des syndromes pseudo-grippaux, des rashs cutanés et des neutropénies fébriles. Actuellement, un essai est en cours, utilisant le néovastat, qui cible à la fois les métalloprotéinases matricielles, mais également la voie de signalisation du VEGF. Il s’agit d’une molécule issue du cartilage de requin. Il a déjà été évalué dans le myélome multiple et dans les cancers du rein en progression après une immunothérapie. Les résultats dans le CBNPC sont en attente.

Les principaux éléments de l’efficacité des différents traitement anti-angiogenèse sont résumés dans le tableau IV.

Toxicité des anti-angiogéniques principaux

La toxicité de ces nouvelles molécules est vraisemblablement l’élément limitant à l’heure actuelle qui impose une sélection importante des patients. Le risque principal est constitué par des hémorragies (hémoptysies, hémorragies cérébrales ou digestives…) qui ont été rapportées pour le bevacizumab, le sunitinib et le sorafénib. L’hypertension artérielle est également rapportée avec toutes les molécules ciblant l’angiogenèse. On note également des excavations tumorales avec risque de perforation. Enfin, les anti-tyrosines kinases multicibles présentent des effets secondaires plus variés, probablement du fait des voies de signalisation différentes, notamment avec des rashs cutanés (sorafenib et sunitinib). Les principaux effets secondaires sont résumés dans le tableau V.

Conclusion

L’inhibition de la néo-angiogenèse tumorale constitue très certainement une voie de traitement extrêmement séduisante. Le bevacizumab a déjà été approuvé par la FDA et constitue à l’heure actuelle le standard en première ligne pour les cancers non à petites cellules non épidermoïdes de stade avancé en première ligne aux États-Unis. Son autorisation de mise sur le marché devrait intervenir très rapidement en France. Les anti-tyrosines kinases multicibles sont également en plein développement dans des indications très similaires et devraient confirmer en pneumologie les résultats connus dans la prise en charge de cancers d’autres organes (cancers du rein ou tumeurs stromales gastro-intestinales par exemple), ainsi que les premiers résultats de phase I et II présentés dans les CBNPC. Néanmoins, les effets secondaires relativement spécifiques de ces thérapeutiques imposent une sélection encore drastique des patients compte tenu des risques hémorragiques, cardiovasculaires et rénaux. Enfin, ce nouveau mode d’action anti-tumorale génère d’autres questions dont les réponses font actuellement l’objet de débats. Il est en effet très difficile de savoir quel est le meilleur timing pour administrer le traitement anti-angiogénique par rapport à la chimiothérapie, quelle est la durée optimale du traitement anti-angiogénique, s’il existe un risque au fait d’administrer le traitement de façon prolongée et enfin, comme c’est le cas avec la plupart des thérapeutiques ciblées, s’il faut véritablement interrompre le traitement, même en cas de progression. C’est certainement l’utilisation à plus grande échelle de ces molécules qui arrivent sur le marché, qui permettra, à terme, de répondre à ces différentes questions.

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