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Revue des Maladies Respiratoires
Vol 24, N° 8-C2  - octobre 2007
pp. 206-210
Doi : RMR-10-2007-24-8-C2-0761-8425-101019-200720150
Prédiction de la réponse à la chimiothérapie dans les CBNPC : applications pratiques
 

M. Wislez, M. Antoine, A. Lavolé, V. Gounant, B. Milleron, J. Cadranel
[1] Service de pneumologie et de réanimation, et d’anatomie pathologique, Hôpital Tenon, Université de Médecine Pierre et Marie Curie, Paris VI.

Tirés à part : M. Wislez

[2] Service de pneumologie et de réanimation, et d’anatomie pathologique, Hôpital Tenon, Université de Médecine Pierre et Marie Curie, Paris VI, 4, rue de la Chine, 75970 Paris cedex 20, France. marie.wislez@tnn.aphp.fr

Résumé

Le pronostic des cancers du poumon non à petites cellules reste mauvais. La chimiothérapie fait partie du traitement multimodal proposé pour la plupart des stades de la maladie. Pouvoir adapter la prescription de chimiothérapie à certaines caractéristiques cliniques ou biologiques spécifiques de chaque patient est une des priorités actuelles de la recherche translationnelle. Plusieurs marqueurs sont ainsi en cours de validation. Dans cette revue, nous discuterons la valeur prédictive de ERCC1 (excision repair cross complementary group 1) pour apprécier la sensibilité au cisplatine, de la tubuline β de classe III pour les vinca-alcaloïdes et les taxanes, de RRM1 (ribonucleotide transferase subunit 1) pour la gemcitabine et enfin de certains paramètres cliniques et biologiques pour la sensibilité à l’erlotinib. Les données seront présentées de façon séparée pour les stades métastatiques et les stades localisés.

Abstract
Predicting the response to chemotherapy in patients with non-small cell liung cancer

The prognosis of patients with non-small cell lung cancer continues to be poor. Multimodality treatment strategies including chemotherapy are indicated for almost all stages of the disease. To be able to customize chemotherapy based on individual patients’ clinical or biological markers is a priority for translational research. Several possible markers need to be validated. In this review, we will discuss the potential of ERCC1 (excision repair cross complementary group 1) to predict sensitivity to cisplatinum, of tubuline-β, class III for vinca-alcaloides and taxanes, RRM1 (ribonucleotide transferase subunit 1) for gemcitabine and lastly demographic parameters as well biological parameters for erlotinib. Data will be presented separately for patients with metastatic disease and for those where it is localized.


Mots clés : Marqueur prédictif , RRM1 (ribonucleotide transferase subunit 1) , Tubuline β de classe III , ERCC1 (excision repair cross complementary group 1) , EGFR (epidermal growth factor receptor)

Keywords: Predictive marker , RRM1 (ribonucleotide transferase subunit 1) , Tubuline β de classe III , ERCC1 (excision repair cross complementary group 1) , EGFR (epidermal growth factor receptor)


Le pronostic des malades atteints de carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC) reste sombre avec une survie globale de l’ordre de 15 % à 5 ans. Quel que soit le stade de la maladie, le traitement est multimodal et la chimiothérapie en fait partie. Elle est administrée en péri-opératoire de la chirurgie pour les stades localisés, en association avec la radiothérapie pour les stades localement avancés et de façon dite « exclusive » pour les stades métastatiques. La chimiothérapie augmente la survie globale, mais il est possible que certains patients en bénéficient et d’autres non. Un des axes de recherche clinique actuelle est d’utiliser certains marqueurs – en cours de validation – pour prédire la sensibilité à la chimiothérapie en espérant que la réponse soit corrélée à un gain en survie. De la même manière, l’apport des thérapeutiques ciblées est indiscutable, mais leur niveau d’efficacité n’est pas homogène chez tous les patients. Sélectionner les patients pouvant bénéficier de ces traitements est une nécessité.

Un certain nombre d’études a été dédié à la prédiction de la réponse à la chimiothérapie dans les CBNPC pour les stades métastatiques et d’autres pour les stades localisés en situation adjuvante. Par souci de rigueur, nous développerons le contenu de chacune d’entre elles en sachant que les marqueurs identifiés devraient logiquement être valables quel que soit le stade. Ainsi, les résultats des études portant sur les stades localisés devraient être exportables aux stades métastatiques et inversement.

Prédiction de la réponse à la chimiothérapie dans les CBNPC pour les stades métastatiques

L’administration d’un doublet à base d’un sel de platine a montré un bénéfice en termes de survie chez les patients de PS ≤ 1 ayant un CBNPC métastatique. Plusieurs drogues, telles que la gemcitabine, les taxanes et les vinca-alcaloïdes ont fait leur preuve en matière d’efficacité en association à un sel de platine. Aucune association n’a démontré de supériorité sur la survie ou la réponse par rapport aux autres. Pouvoir utiliser des marqueurs prédictifs de réponse spécifique à chacune d’entre elles permettrait d’orienter le choix du doublet.

La gemcitabine intervient au niveau de la synthèse d’ADN. En inhibant la sous-unité M1 (régulatrice) de la ribonucléotide transférase (RRM1), elle diminue le pool de désoxynucléotides nécessaire à la synthèse d’ADN. Des études in vitro, sur lignées tumorales, ont montré qu’une surexpression de RRM1 était associée à une résistance à la gemcitabine. In vivo, l’expression de RRM1 a été étudiée par RT-PCR sur paraffine dans deux études à partir de 75 et 100 prélèvements issus de deux essais prospectifs italiens comparant plusieurs bras de traitement dont un par cisplatine-gemcitabine. Les patients ayant une forte expression de RRM1 (> médiane) avaient une survie sans progression et globale diminuée par rapport à ceux ayant une faible expression (≪ médiane) [1], [2]. L’association entre RRM1 et survie n’était pas observée pour les patients des autres bras de traitement, c’est-à-dire ceux ne comprenant pas de gemcitabine ou ceux comprenant au moins 3 drogues dont la gemcitabine, comme si l’effet de celle-ci était alors dilué par celui des autres drogues. Dans l’une de ces deux études, la réponse était étudiée et il existait une tendance à une moins bonne réponse pour les patients ayant une forte expression de RRM1 [2]. Enfin, dans un autre essai prospectif, une forte expression de RRM1 (RT-PCR sur tissu congelé) était significativement associée à une moins bonne réponse au carboplatine-gemcitabine chez 40 patients de stade IIIA ou IIIB inopérable traités par chimiothérapie d’induction avant radiothérapie [3].

Les taxanes et les vinca-alcaloïdes sont des agents tubulo-affins. Ils interagissent avec les microtubules gênant la formation du fuseau mitotique et causant éventuellement la mort cellulaire. La tubuline β, de classe III est une isoforme de la tubuline dont l’hyperexpression est associée à une résistance au paclitaxel in vitro sur des lignées tumorales de CBNPC, mais aussi de cancer de l’ovaire et de la prostate. In vivo, sur une cohorte de patients ayant un CBNPC métastatique inclus dans une phase III prospective comparant cisplatine-gemcitabine versus carboplatine-paclitaxel et cisplatine-vinorelbine, il existait une moins bonne réponse et une survie sans progression plus courte chez les patients ayant une forte expression de tubuline β de classe III que chez ceux ayant une faible expression dans le bras carboplatine-paclitaxel (n = 28) [2]. Cette association n’était pas retrouvée pour les autres bras de traitement. L’association entre tubuline β de classe III et survie globale et sans progression a aussi été retrouvée dans une étude rétrospective de 93 patients ayant un CBNPC métastatique traité par cisplatine-vinorelbine [4]. Concernant la réponse et non plus la survie, il existait une association significative entre forte expression de tubuline β de classe III et une moins bonne réponse sur les prélèvements de 47 patients traités par cisplatine-paclitaxel et non sur ceux de 44 patients traités par cisplatine-gemcitabine d’une autre série rétrospective [5].

Trois drogues ont obtenu une AMM en deuxième ligne de traitement des CBNPC métastatiques. Il s’agit d’un taxane (le docetaxel, Taxotère®), d’un inhibiteur de la synthèse des folates (le pemetrexed, Alimta®) et d’un inhibiteur du récepteur tyrosine kinase de l’EGF (epidermal growth factor) (l’erlotinib, Tarceva®). Il n’y a pas d’étude d’expression de la tubuline β de classe III dédiée au docetaxel pour les CBNPC. Il n’y a pas de facteur prédictif de réponse identifiée pour le pemetrexed. À l’inverse, il est maintenant clairement démontré que certains facteurs cliniques et histologiques prédisent la sensibilité à l’erlotinib tels que le fait d’être une femme, d’origine asiatique, non-fumeur ou ex-fumeur, et d’avoir un adénocarcinome. Sur le plan biologique, certaines anomalies du récepteur à l’EGF sont aussi des facteurs prédictifs de réponse. Ainsi, la présence de mutations somatiques des exons 18-21 du gène du récepteur, la présence d’une amplification du gène ou d’une polysomie du chromosome 7 (chromosome portant le gène EGFR) mesurée par hybridation in situ par fluorescence (FISH), ou plus simplement la présence d’une surexpression de la protéine EGFR mesurée en immunohistochimie sont des anomalies prédisant la réponse à l’erlotinib [6] [7] [8]. Aucune d’entre elles n’a cependant démontré avoir une sensibilité ou une spécificité permettant de sélectionner les patients et aucune étude n’a permis de déterminer si l’une des ces approches était plus pertinente que les deux autres. D’autres facteurs biologiques de prédiction de réponse ont été mis en évidence et leur place n’est pas non plus définie dans une stratégie de sélection des patients. La présence d’une « seconde » mutation sur l’exon 20 du gène de l’EGFR (mutation T790M) est associée à une progression sous TKI de l’EGFR chez des patients initialement répondeurs et ayant une mutation classique du gène. On sait maintenant que cette seconde mutation est présente dès le diagnostic au niveau d’un clone tumoral mineur, puis ensuite sélectionnée par l’administration de TKI de l’EGFR. Ce clone devient alors dominant et est associé à l’apparition d’une progression clinique sous traitement [9]. D’autres mutations du gène EGFR, associées à une résistance sous traitement, sont décrites et actuellement sous presse. Les mutations de l’oncogène RAS sont aussi associées à une résistance aux TKI de l’EGFR [10]. Ces mutations sont plus fréquentes chez les fumeurs. Elles ne sont jamais associées à la présence d’une mutation du gène EGFR dans les populations asiatiques et rarement (environ 2 % des adénocarcinomes) dans les populations caucasiennes. On dit que les mutations des gènes RAS et EGFR sont mutuellement exclusives. Plusieurs travaux rapportent le fait que la transition épithélio-mésenchymateuse serait associée à une résistance aux TKI de l’EGFR [11]. Une cellule tumorale peut avoir un phénotype épithélial (différencié) ou mésenchymateux (perte de la polarisation et des contacts intercellulaires, modification du cytosquelette associée à un pouvoir invasif ou métastatique plus important). Entre ces deux extrêmes, existe un continuum ou encore transition épithélio-mésenchymateuse. L’expression de certains marqueurs biologiques témoignant de cette transition avec une perte du phénotype épithélial est associée à une résistance aux TKI de l’EGFR. Enfin, une publication récente dans la revue Science démontre que l’apparition d’une résistance sous TKI de l’EGFR peut être associée à l’apparition d’une amplification de l’oncogène MET [12]. L’amplification de MET serait responsable de l’activation de la voie de signalisation ERBB3, PI3K, AKT normalement éteinte par l’administration de TKI de l’EGFR. Ceci est démontré à partir d’expériences réalisées in vitro à partir de lignées tumorales de CBNPC mutées pour EGFR et initialement sensibles aux TKI de l’EGFR. La résistance était induite par la culture des lignées tumorales en présence de doses croissantes de TKI de l’EGFR. L’utilisation d’un inhibiteur de MET conjointement à celle d’un TKI de l’EGFR permettait de restaurer la sensibilité des lignées devenues résistantes. Les deux inhibiteurs entraînaient un arrêt de la croissance tumorale, l’induction d’une apoptose et l’extinction de l’activation d’ERBB3. In vivo, chez des patients atteints de CBNPC devenus résistants aux TKI EGFR, une amplification de MET était retrouvée sur 4 des 18 (22 %) des prélèvements tumoraux étudiés.

Prédiction de la réponse à la chimiothérapie dans les CBNPC pour les stades localisés en situation adjuvante

Il est maintenant établi que la chimiothérapie adjuvante par un doublet à base de platine fait partie des standards thérapeutiques des CBNPC de stades II-III. Ceci avait d’abord été suggéré par une méta-analyse publiée en 1995 [13] et a ensuite été démontré par plusieurs essais randomisés réalisés depuis 2000. Les études IALT [14], JBR10 [15] et ANITA [16] démontraient qu’un doublet à base de platine et pour les deux derniers essais le doublet vinorelbine-cisplatine apportaient un bénéfice de survie compris entre 4 et 15 % à 5 ans. Les analyses de sous-groupe des études JBR 10 et ANITA montraient que ce bénéfice était significatif chez les patients de stade II et III et non de stade I. Deux essais prospectif sont négatifs ; celui du groupe ALPI, mais qui n’utilisait pas des drogues de troisième génération [17] et celui du groupe CALGB, qui lui n’incluait que les stades IB. Enfin, la méta-analyse récente LACE (Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation) présentée à l’ASCO en 2006 reprenant les 4 584 patients de ces 5 grands essais randomisés concluait à un bénéfice significatif de survie de 5,3 % à 5 ans pour les patients de stades II et III traités par un doublet à base platine et une drogue de troisième génération. Le bénéfice était incertain pour les stades IB [18]. Néanmoins, la survie des stades I est de 65 % à 5 ans et ne nous permet pas de se contenter du seul traitement chirurgical. Sélectionner les patients pouvant bénéficier d’une chimiothérapie adjuvante reste une priorité. L’utilisation de marqueurs prédictifs de réponse pourrait être une solution. Néanmoins, dans ce contexte, l’appréciation de la réponse est problématique du fait de l’absence de cible tumorale. De ce fait, les études réalisées utilisent comme critère de jugement la survie sans progression et globale.

ERCC1 (excision repair cross complementary group 1) est un marqueur en cours de validation de sensibilité aux sels de platine et pourrait avoir un intérêt pour sélectionner les patients pouvant bénéficier d’un doublet à base de platine en situation adjuvante. Les sels de platine forment des lésions covalentes avec l’ADN (des adduits) bloquant sa réplication et sa transcription. Pour réparer ces lésions, la cellule utilise le système NER (nucleotide excision repair) permettant de reconnaître et d’éliminer les adduits et de synthétiser un nouveau fragment d’ADN. ERCC1 est une enzyme limitante de cette réaction. Son expression a été étudiée en immunohistochimie à partir de 761 prélèvements chirurgicaux de CBNPC collectés de façon rétrospective à partir de l’essai IALT [19]. Une surexpression d’ERCC1 était associée à une survie prolongée dans le groupe contrôle démontrant la valeur pronostique de ce marqueur [19]. Dans une autre étude récente, portant sur des malades ayant un CBNPC localisé traité par chirurgie exclusive, une surexpression de RRM1 évaluée en immunohistochimie était un facteur de bon pronostic sur la survie [20]. L’expression de RRM1 était corrélée à celle d’ERCC1. La valeur prédictive est plus discutable ; en effet, dans le groupe traité par doublet à base de platine, les patients ayant une faible expression d’ERCC1 n’avaient pas une survie significativement différente de ceux ayant une forte expression. Mais chez les patients ayant une faible expression d’ERCC1, la survie du groupe traité était significativement plus longue que celle du groupe contrôle, suggérant un bénéfice du platine uniquement dans ce sous-groupe et donc indirectement une valeur prédictive d’ERCC1 sur la sensibilité aux sels de platine. Des travaux in vitro ont montré des résultats concordants. Les lignées de différents cancers surexprimant ERCC1 étaient moins sensibles aux sels de platine que celles ne présentant pas de surexpression. Une forte expression d’ERCC1 serait un facteur de bon pronostic, mais un facteur prédictif de résistance aux sels de platine.

L’étude de l’expression de la tubuline de classe III en immunohistochimie a été réalisée à partir de 265 prélèvements des 482 patients de l’essai JBR 10. Une forte expression de tubuline β n’était pas associée à une survie plus courte pour le bras traité par CDDP-vinorelbine. De façon contradictoire par rapport à toutes les publications précédentes, chez les patients ayant une forte expression de tubuline, la survie du groupe traité était significativement plus longue que celle du groupe contrôle. Cependant, le test d’interaction entre les groupes contrôle et traité selon l’expression de tubuline n’était pas significatif.

Conclusion

Ces études sont préliminaires et critiquables : recueil rétrospectif insuffisant d’échantillons provenant pourtant d’essais prospectifs, études rétrospectives, critères de jugement comportant essentiellement la survie et non la réponse, sans notion des deuxièmes lignes administrées. Néanmoins, les résultats de ces études cliniques sont concordants pour la plupart entre eux, étayés de données précliniques allant dans le même sens et retrouvés pour d’autres cancers solides que les CBNPC. L’intérêt de ces marqueurs biologiques nécessite donc d’être maintenant évalué de façon prospective au cours de phases II où le traitement administré dépendra des résultats de leur expression. Ainsi, le traitement par TKI de l’EGFR des patients ayant une mutation du gène de l’EGFR montre d’excellents résultats. Des essais américains et espagnols proposant une chimiothérapie à base de sels de platine selon l’expression d’ERCC1 dans les CBNPC de stade IV sont en cours et montrent des premiers résultats encourageants. Une étude multicentrique devrait démarrer en France proposant en adjuvant un TKI de l’EGFR ou une chimiothérapie à base de cisplatine selon la présence de mutation d’EGFR et l’expression d’ERCC1 sur la pièce d’exérèse chirurgicale.

À l’avenir, la stratégie thérapeutique du cancer du poumon sera vraisemblablement basée sur l’individualisation des traitements, en fonction de paramètres cliniques et biologiques, comme cela est déjà fait dans d’autres tumeurs.

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