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Revue des Maladies Respiratoires
Vol 25, N° 8-C2  - octobre 2008
pp. 173-182
Doi : RMR-10-2008-25-8-C2-01761-8425-101019-200720321
Le carcinome bronchique à petites cellules : traitement de la maladie disséminée
 

K. Vermaelen, J.-P. van Meerbeeck
[1] Oncologie Thoracique, Département de Pneumologie, Centre Hospitalier Universitaire de Gand, Belgique.

Tirés à part : J.-P. van Meerbeeck

[2] 

Résumé

Le cancer bronchique à petites cellules (CBPC) est une tumeur agressive fortement associée au tabagisme et dont la majorité des cas se présentent comme étant d’emblée disséminés. Le CBPC est particulièrement chimiosensible et la combinaison d’un dérivé de platine et l’étoposide a émergé comme le standard de chimiothérapie en termes d’efficacité et de toxicité. Les formes disséminées de CBPC ont profité d’un gain remarquable en survie grâce à l’addition de l’irradiation cérébrale prophylactique. Hélas, avec son taux de rechute élevé, le CBPC reste une tumeur au pronostic des plus sombres, tandis que la voie vers de nouveaux traitements efficaces est parsemée d’échecs et de désillusions. Cependant, des efforts de recherche sont en cours dans lesquels de nouveaux agents chimiothérapiques ainsi que plusieurs thérapies moléculaires ciblées sont évaluées. L’espoir est ainsi d’atteindre un jour le « Graal » du traitement du CBPC, c’est-à-dire la consolidation sur le long terme d’une réponse initiale prometteuse.

Abstract
Other thoracic cancers Small-cell lung cancer : an update

Small cell lung cancer (SCLC) is an aggressive tumor with a strong association to heavy tobacco smoking. The majority of cases is metastasized at initial clinical presentation. SCLC is an extremely chemosensitive neoplasm and the combination of a platinum-derivative with etoposide represents the chemotherapeutic standard in terms of effectiveness and toxicity profile. Recently, extended stages of SCLC have benefited from the addition of prophylactic pancranial irradiation, resulting in a considerable gain in survival. Unfortunately, with its high rate of relapse, SCLC remains a tumor with a dismal prognosis, while the road towards new effective therapies is paved with failures and disillusion. Nevertheless, new chemotherapeutic agents and several targeted molecular therapies are being evaluated, in an effort to hopefully achieve the “holy Grail” of treatment in SCLC : that is a long term consolidation of a promising initial response.


Mots clés : CBPC , Chimiothérapie

Keywords: SCLC , Chemotherapy


Introduction

La majorité des cas (70 %) de CBPC se présente comme étant d’emblée disséminés. La classification du CBPC en deux stades est aussi simple que pragmatique : elle guide la décision de pratiquer ou non une radiothérapie thoracique étant donné que la chimiothérapie est indiquée dans tous les cas. Le stade disséminé comprend toute extension de la maladie hors de l’hémithorax où siège la tumeur primitive [1]. L’IASLC a proposé récemment de classer le CBPC au moyen de la nouvelle classification modifiée TNM pour le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) [2].

Traitement de la maladie disséminée : principes généraux

Le CBPC est une tumeur extrêmement chimio et radisensible et la chimiothérapie constitue le traitement principal du CBPC disséminé. En principe, une radiothérapie ciblée sur la tumeur primitive n’est pas indiquée, à l’exception peut-être des patients démontrant une rémission extrathoracique complète avec une rémission au moins partielle dans le thorax (le but étant alors de réduire la morbidité due à une possible rechute locale) [3]. La chimiothérapie dans le CBPC disséminé prend un caractère purement palliatif, mais le gain de survie est réel et la chimiosensibilité de la tumeur permet de contrôler rapidement certaines manifestations potentiellement dangereuses (on pense au syndrome de la veine cave supérieure, à un épanchement péricardique, à une invasion massive du foie ou de la moelle osseuse). Pour cette raison, la chimiothérapie est parfois administrée chez des patients avec CBPC dans un état relativement précaire, contrairement à la pratique dans les CNBPC généralisés.

Alors que l’indication de la chimiothérapie fait l’unanimité pour le CBPC disséminé, le choix des agents cytostatiques ainsi que leurs doses, leur rythme d’administration et la durée du traitement ont fait et font encore l’objet de débats. Les questions les plus pertinentes seront traitées ci-dessous à l’aide de l’évidence clinique disponible.

Combinaisons avec ou sans dérivés de platine ?

L’histoire du traitement chimiothérapique du CBPC a été dominée pendant des décennies par des combinaisons basées sur l’agent alkylant cyclophosphamide. L’effet positif du cyclophosphamide par rapport à un agent inactif a été rapporté pour la première fois dans un essai effectué en 1969 et comprenant 2 000 patients [4]. Il s’agissait-là d’une monothérapie, et l’on s’est rendu compte assez vite que des combinaisons de plusieurs cytostatiques pouvaient amener un gain en taux de réponse et en survie : des associations du type cyclophosphamide-méthotrexate-vincristine (CMV) et/ou lomustine (CCNU) font alors leur apparition, suivies dans les années 70 du schéma cyclophosphamide-adriamycine-vincristine (CAV). Ce dernier (encore utilisé dans certains centres) démontra un taux de réponse jusqu’alors inégalé, atteignant même 20 % de rémissions complètes. D’autres combinaisons fréquemment employées sont l’ifosfamide-carboplatine-étoposide (ICE), que l’on retrouve surtout dans des schémas d’intensification de dose et la combinaison cyclophosphamide-doxorubicine-étoposide (CDE) [5]. L’utilisation de dérivés de platine combiné à l’étoposide a, quant à elle, connu son avènement dans le traitement du CBPC au milieu des années 80 [6]. Deux méta-analyses datant de 2000 ont conclu en la supériorité de cette combinaison. L’analyse effectuée par Mascaux et coll. a démontré un avantage de survie hautement significatif pour la combinaison cisplatine-étoposide par rapport aux polychimiothérapies dénués de ces agents (HR : 0,57, IC 95 % : 0,66-0,83, p < 0,001) [7]. En parallèle, une méta-analyse réalisée par Pujol et coll. constate un gain en taux de réponse et en survie dans des traitements contenant du cisplatine, sans augmentation de la mortalité d’origine toxique [8]. Finalement, il est utile de noter qu’une thérapie contenant un dérivé de platine affiche un taux de réponse remarquable (aux alentours de 50 %) dans les CBPC rechutant après un traitement CAV, alors que l’inverse n’est pas le cas [5], [9].

Cisplatine ou carboplatine ?

L’inconvénient majeur du cisplatine par rapport au carboplatine est sa néphrotoxicité et le besoin d’une hydratation importante. Ces facteurs sont limitants dans des populations de CBPC disséminés âgées et/ou affichant une comorbidité (cardiaque, rénale) significative. Dès lors, plusieurs essais ont eu pour but de déterminer si le carboplatine était une alternative tout aussi efficace. Les données à ce sujet ont été revues par Brahmer et coll. [10] : il apparaît que le carboplatine apporte un taux de réponse équivalent, avec un profil de toxicité inférieur (quoique la myélosuppression, le plus souvent asymptomatique, y est plus prononcée qu’avec le cisplatine). Du moins dans les cas disséminés, le carboplatine apparaît par conséquent comme un premier choix raisonnable, car il permet de pallier les symptômes chez plus de patients.

Quelle valeur pour l’étoposide par voie orale ?

L’étoposide existe sous une forme orale, avec un degré d’absorption aux alentours de 50 %. Une étude datant de 1978 rapportait pour la première fois une efficacité et un taux de toxicité équivalent à la formulation intraveineuse [11]. Vu sa facilité d’utilisation, l’étoposide oral a longtemps été utilisé dans un contexte de traitement palliatif, sans réelle évidence solide. Dès lors, un essai comparant l’étoposide par voie orale au CAV chez des patients atteints de CBPC avancés et en état général précaire (PS OMS 2 à 4) a quelque peu créé la surprise : l’étude en question a dû être prématurément interrompue en raison d’une toxicité plus élevée et d’une survie inférieure dans le groupe traité par étoposide oral [12]. Dans un autre essai randomisé, l’étoposide a été comparé par voie orale ou intraveineuse dans des polychimiothérapies dans des CBPC avancés. Là encore, l’essai a été fermé après qu’une analyse intérimaire a révélé une survie inférieure et une toxicité parfois supérieure dans le groupe traité par étoposide oral [13]. L’idée d’un traitement d’entretien par étoposide oral apparaît aussi comme attrayante. Elle a été explorée dans un essai de phase III où des patients ayant répondu favorablement à un traitement par VIP (étoposide-ifosfamide-cisplatine) ont été randomisés en un groupe traité par étoposide oral, et un groupe sous observation seule jusqu’à rechute [14]. Dans ce scénario aussi, l’étoposide oral n’a pu engendrer un bénéfice significatif au niveau de la survie globale. Par conséquent, et d’une manière générale, on doit constater que la meilleure évidence clinique disponible ne soutient pas l’administration de l’étoposide par voie orale dans un contexte palliatif ou dans une stratégie de thérapie d’entretien dans les CBPC avancés.

Alternatives au doublet platine-étoposide : de nouveaux standards en vue ?

Il apparaît difficile pour les agents cytostatiques modernes d’affirmer une supériorité ou une valeur ajoutée par rapport à la combinaison platine-étoposide. Cela reflète probablement le fait que cette combinaison représente un plateau d’efficacité thérapeutique dans le traitement du CPBC (figure 1). Le tableau I résume les différents protocoles de chimiothérapies ayant fait l’objet d’essais de phase III dans des CBPC disséminés. Parmi les alternatives, on cite comme exemple le paclitaxel, agent de la classe des taxanes, dont l’addition au traitement classique platine-étoposide n’a apporté, d’après deux grands essais randomisés, aucun bénéfice en termes de progression et de survie, tout en introduisant un degré de toxicité inacceptable [15], [16]. La substitution de l’étoposide par le paclitaxel n’a pas non plus résulté en une amélioration de la survie, comparée a une trithérapie CDE, bien que la toxicité hématologique était substantiellement inférieure avec le régime carboplatine-paclitaxel [17].

La substitution de l’étoposide par l’irinotécan (CPT-11), agent de la classe des camptothécines qui inhibe la topoisomérase-I de l’ADN, a été l’objet de pas moins de quatre essais randomisés de phase III. Les deux premiers essais, l’un dans une population japonaise, l’autre dans une population australo-américaine, ont eu pour but de comparer les doublets irinotécan-cisplatine et étoposide-cisplatine [18], [19]. Les résultats furent divergents en termes de taux de réponse et de toxicité : l’essai JCOG a été stoppé prématurément en raison d’un bénéfice significatif en survie dans le groupe traité par irinotécan, tandis que l’essai américain n’a démontré aucun avantage. Ces données ont suscité 2 essais supplémentaires. L’essai scandinave IRIS a comparé carboplatine-irinotécan versus carboplatine-étoposide en affirmant grosso modo les conclusions de l’essai japonais (quoique de manière plus modeste) [20]. Un nouvel essai intergroupe américain a eu comme objectif de confirmer dans une plus grande population les résultats obtenus au Japon, tout en associant une analyse pharmacogénomique. Les résultats ont révélé l’absence d’avantages en taux de réponse ou en survie pour le doublet irinotécan-cisplatine comparé au standard étoposide-cisplatine [21]. Le profil de toxicité typique de l’irinotécan, c’est-à-dire un risque élevé de diarrhées (jusque 18 % en grade 3 de sévérité) apparaissait associé à certains polymorphismes impliqués dans le métabolisme de l’irinotécan.

Le topotécan est un autre dérivé semi-synthétique de la camptothécine. C’est actuellement le seul agent officiellement enregistré comme traitement de seconde ligne du CBPC. La forme intraveineuse est généralement administrée à une dose de 1,5 mg/m2 pendant 5 jours consécutifs, tous les 21 jours. La toxicité majeure du topotécan est la neutropénie, souvent très sévère, mais non cumulative et généralement de courte durée. Deux grands essais randomisés de phase III n’ont pu démontrer une supériorité du topotécan en première ligne par rapport à la combinaison carboplatine-étoposide ou cisplatine-étoposide [22], [23]. Par contre, cette même molécule utilisée en seconde ligne a révélé un avantage en termes de survie par rapport aux meilleurs soins de support, avec un meilleur contrôle des symptômes [24]. Remarquablement, ce bénéfice était détectable aussi bien dans les rechutes dites « sensibles » (c’est-à-dire survenant plus de 3 mois après la fin du traitement en première ligne), que dans les cas réfractaires (période de rémission inférieure à 3 mois). Il est intéressant de noter que cela a été noté dans un essai randomisé de phase III utilisant la forme orale de ladite molécule. Cette forme s’est avérée équivalente à la formule intraveineuse en termes d’efficacité clinique (essai de phase III chez des patients de CBPC en rechute) [25]. La forme orale comporte des avantages évidents en termes de compliance (on pense ici surtout aux patients moins mobiles), mais n’est pas encore disponible sur le marché. On rappelle finalement que le topotécan ne s’est pas avéré efficace dans une stratégie de consolidation après un traitement de première ligne standard [26].

L’épirubicine (agent de la famille des anthracyclines) a, en combinaison avec le cisplatine, démontré dans le CBPC disséminé une efficacité comparable au traitement standard, tout en offrant l’avantage d’être administrable en un jour (au lieu de 3 jours consécutifs pour l’étoposide), avec une toxicité hématologique légèrement inférieure [27]. Ce produit pourrait devenir une alternative raisonnable à l’étoposide dans le futur. Comme c’est le cas pour la doxorubicine, une administration prolongée de l’épirubicine peut entraîner un certain degré de cardiotoxicité.

L’amrubicine est une autre anthracycline synthétique, dont plusieurs essais en phase I et II ont démontré une efficacité remarquable dans des CBPC disséminés ou même en rechute [28]. Ceci était le cas aussi bien en combinaison avec le cisplatine qu’en monothérapie, avec une toxicité surtout hématologique. Tout comme pour l’irinotécan, la question se pose de savoir si des facteurs pharmacogénomiques permettront ou non d’extrapoler ces résultats à d’autres populations [29]. Des essais randomisés sont actuellement en cours aux États-Unis et en Europe incluant les formes disséminées (non traitées au préalable) et comparant l’amrubicine en monothérapie, l’amrubicine associée au cisplatine, et le standard cisplatine-étoposide.

Le pemetrexed est un antagoniste du métabolisme de l’acide folique communément utilisé dans le mésothéliome et qui a récemment fait son entrée dans le traitement des CBNPC. Son activité dans le CBPC disséminé a été l’objet d’un essai de phase II randomisé récent, comprenant un groupe cisplatine-pemetrexed et un groupe carboplatine-pemetrexed. On en a retenu une activité et une toxicité comparables aux combinaisons classiques du type platine-étoposide ou platine-irinotécan [30]. Toutefois, l’analyse intérmédiaire d’un essai randomisé de phase III, effectuée sur un total de 733 patients et présentée lors de la conférence de l’ASCO 2008, a conclu à l’infériorité de la combinaison carboplatine-pemetrexed par rapport au standard carboplatine-étoposide [31]. Ces résultats décevants pourraient s’expliquer par la forte expression de l’enzyme thymidilate synthase dans le CBPC (très récemment démontré [32]), expression qui est inversement corrélée à la sensibilité au pemetrexed. Par conséquent, la combinaison platine-pemetrexed ne peut être retenue dans l’arsenal standard d’agents pour le traitement du CBPC.

Polychimiothérapies avec plus de deux agents

Le problème majeur du CBPC est le taux de rechute élevé après une réponse initiale souvent excellente. Quatre-vingt pour cent des CBPC limités et quasiment tous les cas de CBPC disséminés rechutent dans un délai inférieur à deux ans. On estime que l’origine de ce phénomène est une sélection iatrogène de souches cellulaires chimiorésistantes. Ce principe a engendré l’idée de combiner un maximum d’agents cytotoxiques dépourvus de résistance croisée afin d’éradiquer le plus possible les populations cellulaires cancéreuses résiduelles. L’approche apparaît logique en théorie, toutefois l’expérience pratique avec les polychimiothérapies (3 agents ou plus) dans les CBPC disséminés a révélé un gain de survie modeste au prix d’une toxicité plus sévère comme le montrent deux essais importants de phase III par platine-étoposide ± ifosfamide et platine-étoposide ± cyclophosphamide-épirubicine [33]. Le même constat de toxicité excessive a été fait dans un autre essai randomisé, qui a d’ailleurs été interrompu prématurément en raison d’un plus grand nombre de décès dans le groupe traité par une combinaison de 3 agents (platine-étoposide-paclitaxel), l’analyse démontrant de surcroît une absence de gain en survie globale [16]. Le bilan général d’une telle approche apparaît donc défavorable, vu le gain en survie limité et non consistant, l’introduction d’une toxicité supplémentaire et la surcharge logistique et économique des combinaisons complexes.

Intensification des doses, alternances de combinaisons différentes, anticoagulation

Une autre façon de venir à bout des « poches de résistance » de CBPC et ainsi de retarder au maximum l’échéance d’une rechute consisterait théoriquement en l’intensification des doses des cytotoxiques jusqu’au seuil de tolérance du patient [34]. Ceci peut se réaliser soit en augmentant les doses administrées par cycle, soit en raccourcissant l’intervalle entre les cycles consécutifs, tout en associant un traitement de support à l’aide de facteurs de croissance hématopoïétiques. La forme la plus extrême de cette approche est celle où l’on applique une chimiothérapie délibérément myélo-ablative pour ensuite réinjecter des cellules souches hématopoïétiques autologues. Plusieurs essais de phase III [35], [36] et une méta-analyse [37] n’ont démontré aucun gain de survie dans les approches d’intensification de doses. Un essai randomisé semble même donner le coup de grâce à l’application d’une telle stratégie : une triple dose d’ifosfamide-carboplatine-étoposide avec réinjection de cellules souches hématopoïétiques n’a apporté, par rapport à un dosage standard d’ICE, que plus de toxicité sévère (quelquefois létale), sans aucun bénéfice, ni en taux de réponse, ni en survie [38]. Finalement, l’idée d’alterner des combinaisons chimiothérapiques différentes afin d’éviter l’émergence de souches cancéreuses chimiorésistantes n’a pas survécu très longtemps non plus [39]. Un essai de phase III a en effet comparé les combinaisons CAV, EP ou CAV/EP en alternance, en constatant (1) l’équivalence de 4 cycles d’EP et de 6 cycles de CAV et (2) l’absence d’avantage dans l’application du schéma alternant, impliquant l’existence d’un certain degré de résistance croisée entre les combinaisons EP et CAV [40].

Il a été suggéré maintes fois que l’anticoagulation orale pourrait avoir un effet bénéfique sur la survie de patients atteints de tumeurs solides et de CBPC en particulier, dû à un effet antitumoral additionel à l’effet antithrombotique. L’évidence a récemment été revue en méta-analyse, et un gain de survie significatif par traitement à la warfarine a été observé à 6 mois – mais pas à 1 an – dans les patients atteints de CBPC disséminé [41]. Le risque d’hémorragies sévères était également augmenté, faisant planer le doute sur la valeur ajoutée d’une telle anticoagulation.

Traitement d’entretien : utilité ou futilité ?

L’idée d’une thérapie d’entretien permettant de consolider une bonne réponse initiale semble attrayante au premier abord. Là aussi, théorie et pratique semblent diverger et l’application de cette approche dans le CBPC continue à être sujet de polémique. Il est extrêmement difficile de tirer des conclusions solides en partant des essais effectués, cela en raison des nombres restreints de patients inclus dans chaque essai, de l’hétérogénéité de ces populations et de divers défauts méthodologiques. En outre, trop de différences existent au niveau des chimiothérapies d’induction et d’entretien. Pour toutes ces raisons, les méta-analyses publiées ne sont pas particulièrement encourageantes [42]. Quoi qu’il en soit, les quelques essais rapportant un certain effet bénéfique en termes de survie concernent justement les maladies disséminés, mais au prix d’une toxicité accrue et d’une perte en qualité de vie. On peut aussi se demander si l’application d’une thérapie d’entretien n’introduit pas un biais : comparée à une intervention thérapeutique retardée jusqu’à l’échéance d’une rechute symptomatique, la thérapie d’entretien résulte en une période de traitement plus longue, sans avoir forcément un impact direct sur la durée de survie du patient. Pour toutes ces raisons, et en attendant des essais plus robustes, les consignes actuelles de l’ACCP (American College of Chest Physicians) concernant le CBPC disséminé ne préconisent pas l’application d’une chimiothérapie prolongée au-delà de 4 à 6 cycles [43].

Irradiation crânienne prophylactique (ICP)

Une étude randomisée récente a clairement démontré le bénéfice de l’ICP dans le CBPC disséminé [44]. Non seulement y a-t-on vu une réduction du risque de développement de métastases cérébrales symptomatiques de l’ordre de 26 % sur un an, mais l’analyse a démontré de surcroît un gain de survie globale à un an de près de 14 %. Le bénéfice en survie médiane est de l’ordre de 6 semaines (comptées à partir du début de la radiothérapie). Des effets secondaires possibles à long terme n’ont pas été démontrés dans une étude comparant qualité de vie et fonction neurocognitive avant et après ICP. Ironiquement, le CBPC – un des cancers au pronostic des plus sombres – bénéficie depuis cette étude d’une des plus importantes avancées thérapeutiques en oncologie.

Options thérapeutiques pour les patients âgés

Près d’un tiers des patients atteints de CBPC sont âgés de 70 ans ou plus, et cette proportion devrait augmenter dans les années qui suivent. Cette population importante représente un défi par rapport au choix du meilleur traitement, dans le sens où toxicité minimale et qualité de vie y sont plus que jamais prioritaires. Administrer des doses réduites pourrait apparaître comme une approche logique, mais plusieurs essais ont démontré que cela va au détriment de la réponse thérapeutique et même de la survie du patient [45]. Dès lors, ce qui compte en termes de tolérance thérapeutique ou de toxicité est non pas l’âge absolu du patient, mais sa performance (ECOG/OMS) et son indice de comorbidité. Il en résulte que beaucoup de personnes dites « âgées » ont beaucoup à gagner d’une chimiothérapie standard. Une analyse rétrospective britannique a révélé une avancée claire en termes de survie chez les patients de CBPC âgés de plus de 70 ans depuis l’administration courante des dérivés de platine (survie à 1 an avant et après 1995 de 14 % vs 37 %, respectivement) [46]. On rappelle aussi à ce propos les essais mettant en avant le carboplatine comme une alternative efficace chez les patients avec une comorbidité importante, ainsi que les essais révélant la futilité de l’étoposide par voie orale (voir sections précédentes).

Perspectives de traitements ciblés : données précliniques et essais récents

Contrairement au CBNPC, le CBPC n’est pas encore entré dans l’ère de la thérapie moléculaire ciblée. On cite comme exemple classique dans les CBNPC les mutations activatrices au niveau du récepteur à tyrosine kinase EGFR (epidermal growth factor receptor), qui prédisent une forte activité antitumorale sous inhibiteurs tels le géfitinib ou l’erlotinib, et qui sont pratiquement absentes dans le CBPC (le géfitinib n’a d’ailleurs démontré aucune activité clinique dans cette tumeur [47]). Par contre, la forte expression du c-kit, récepteur du facteur de croissance SCF (stem cell factor), a engendré l’espoir de voir l’imatinib mésylate comme un nouveau traitement contre le CBPC. Hélas, trois essais de phase II ont démontré une absence d’activité antitumorale [48]. Peut-être n’était-ce pas surprenant vu l’absence de mutations activatrices au niveau du c-kit dans le CPBC (contrairement aux tumeurs GIST) [49]. L’analyse de quelques rares spécimens chirurgicaux de CBPC a révélé une forte composante néo-angiogénique [50]. Plusieurs agents d’anti-angiogenèse ont été testés ou sont en cours d’évaluation, le plus souvent dans un concept de thérapie d’entretien. La thalidomide, molécule couramment utilisée dans le traitement du myélome multiple, possède aussi des propriétés anti-angiogéniques. Plusieurs essais ont été effectués combinant thalidomide et chimiothérapie, suivi par thalidomide seule comme traitement d’entretien après chimiothérapie. En résumé, la valeur ajoutée de la thalidomide reste à confirmer de manière consistante, avec deux essais de phase III ne démontrant aucun bénéfice de la thalidomide en association avec une chimiothérapie [51], [52]. Un traitement anti-angiogénique plus ciblé est le bévacizumab (Avastin), un anticorps captant le facteur angiogénique VEGF, qui, combiné à la chimiothérapie, est l’objet d’essais dont on attend les résultats définitifs d’ici peu [53]. Ici, le profil de toxicité sera déterminant quant à l’application de cet agent biothérapeutique dans le traitement du CBPC. On rappelle les hémorrhagies pulmonaires, parfois fatales, observées lors du traitement par bévacizumab de CBNPC ayant un profil « à risque » (les types épidermoïdes à nécrose centrale). D’autres essais cliniques utilisant des inhibiteurs oraux de la tyrosine kinase du VEGFR, tel que le sunitinib, sont en cours.

Les cellules cancéreuses et les cellules stromales environnantes produisent des enzymes du type métalloprotéinases (MMP) qui dégradent la matrice extracellulaire, facilitant par cette voie la croissance tumorale, la migration cellulaire et le processus métastatique. Là aussi, plusieurs inhibiteurs ont été développés. Deux d’entre eux, le marimastat et le BAY-12-9566, n’ont démontré aucune activité clinique significative dans des essais de phase III [54], [55].

Les cellules de CBPC possèdent à leur surface des antigènes de la famille des gangliosides (fucosyl GM1, GM2, GD2, GD3, acide polysialique), qui ne sont pas exprimés dans les tissus sains. Dès lors, cela a inspiré l’idée de développer une stratégie de vaccination sensée diminuer la probabilité de rechute. Le BEC2 est un anticorps anti-idiotypique dont la structure imite celle du GD3. Combiné à l’adjuvant BCG, le BEC2 s’est avéré capable d’induire des anticorps dirigés contre le GD3. Par contre, un essai de phase III n’a démontré aucun avantage en termes de survie après une première ligne de chimiothérapie [56]. Ceci reflète très probablement le fait qu’une réponse immunitaire antitumorale ne peut être réellement efficace lorsqu’elle repose essentiellement sur une immunité humorale, sans avoir induit une réponse cellulaire cytotoxique. Néanmoins, une approche immunothérapeutique plus sophistiquée pourrait s’avérer être la seule façon d’arriver à bout des rechutes. En effet, celles-ci sont issues de reliquats tumoraux contenant des cellules souches cancéreuses, cellules intrinsèquement chimiorésistantes. Contrairement à la chimiothérapie et aux inhibiteurs de signaux de croissance, l’efficacité de l’immunothérapie repose sur la reconnaissance des cibles cancéreuses et ne dépend en aucun cas de leur degré de croissance. L’immunothérapie pourrait donc être capable d’éradiquer les cellules souches cancéreuses, avec en prime les propriétés de mémoire immunologique permettant de contrôler la survenue des micrométastases sur le long terme.

Finalement, il est intéressant de citer le développement d’oligonucléotides antisens, qui consistent en de courtes séquences de nucléotides capables de cibler et de neutraliser des ARN messagers spécifiques, réduisant de ce fait la synthèse des protéines correspondantes. L’oligonucléotide antisense G3139 récemment développé permet de réduire la surexpression du facteur anti-apoptotique Bcl-2. Celui-ci est surexprimé dans la large majorité des cas de CBPC et est impliqué dans la résistance aux dérivés de platine [57]. Quelques essais de phase I ont été effectués, mais il est beaucoup trop tôt pour en déduire quelqu’effet clinique (un essai de phase II évaluant l’ajout de cette molécule à la combinaison carboplatine-étoposide est en cours actuellement [58]). Quoi qu’il en soit, cette technologie mérite d’être sérieusement évaluée en raison de sa flexibilité, sa spécificité extrême et sa très faible toxicité.

Conclusions

Il y a quelques dizaines d’années, la chimiosensibilité prononcée du CBPC laissait espérer qu’une guérison définitive de cette maladie fût à portée de main. En réalité, à l’aube du xxi e siècle et malgré certaines avancées thérapeutiques, rien n’est moins vrai. Les rémissions rapides et souvent spectaculaires sont suivies de rechutes tout aussi foudroyantes. Dans le domaine de la chimiothérapie, aucun agent cytostatique n’a pu détrôner de manière convaincante le couple platine-étoposide, et ce depuis plus de vingt ans. Plusieurs approches thérapeutiques n’ont pas passé l’épreuve de l’essai de phase III. On citera les polychimiothérapies à 3 agents ou plus, l’intensification des doses et l’alternance de combinaisons différentes. Une des leçons majeures à tirer de ces échecs est que, du moins dans le CBPC, la quête d’une rémission complète (au prix d’une toxicité considérable) ne s’accompagne pas a fortiori d’un prolongement de la survie du patient. Même mauvaise surprise quant au principe d’un traitement d’entretien, ou l’utilisation de l’étoposide par voie orale. Le seul progrès thérapeutique important pour les formes disséminées, avec des répercussions pour la pratique clinique quotidienne, est la découverte du bénéfice majeur d’une irradiation cérébrale prophylactique. Néanmoins, il y a encore beaucoup de chemin à parcourir. Au niveau des nouveaux traitements moléculaires ciblés, il est clair qu’on ne peut simplement extrapoler des principes qui se sont avérés efficaces dans les CBNPC. En outre, de nombreuses approches extrêmement prometteuses dans des modèles précliniques ont failli totalement dans les essais cliniques. Plusieurs facteurs inhérents aux CBPC rendent le développement de nouvelles thérapies particulièrement fastidieux : le manque de spécimens chirurgicaux (matériel essentiel pour la recherche translationnelle), l’âge avancé et la comorbidité de nombreux patients ralentissant considérablement le recrutement dans les essais cliniques, et finalement un certain manque d’intérêt de la part de l’industrie pharmaceutique devant un cancer globalement peu fréquent (quoique le nombre de décès dû au CBPC est dans le même ordre de grandeur que celui du cancer de l’ovaire ou du lymphome non hodgkinien). Toutefois, l’inclusion de patients atteints de CBPC dans des essais cliniques doit être vivement encouragée, car elle constitue la seule façon de continuer à gagner du terrain devant cette terrible maladie.

Références

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