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Revue des Maladies Respiratoires
Vol 25, N° ATS  - septembre 2008
pp. 105-106
Doi : RMR-09-2008-25-00-01761-8425-101019-200809042
Effets secondaires des médicaments
 

P. Bonniaud
[1] Service de Pneumologie et Réanimation Respiratoire et INSERM U866 CHU du Bocage et Faculté de Médecine 21079 Dijon

Tirés à part :

[2] 

Le sirolimus (rapamycine) pourrait être responsable d’épanchements pleuraux

Le sirolimus est un antibiotique de la famille des macrolides. Cette molécule a une action antifongique, antiproliférative et immunosuppressive en diminuant la prolifération des cellules T. Elle est actuellement largement prescrite dans la prévention du rejet de greffe.

Ce médicament responsable habituellement d’une myélosuppression dose dépendante peut induire également une hyperlipidémie et des œdèmes palpébraux. Bien que rares, certaines complications pulmonaires sont connues : pneumopathie interstitielle lymphocytaire, bronchiolite oblitérante, ou encore hémorragie alvéolaire ( cliquez ici). On décrit des images à type d’opacités interstitielles floues, hétérogènes, bilatérales, plutôt prédominantes aux bases. Shakoor et coll. ont rapporté à l’ATS une série d’épanchements pleuraux attribués à la prise de sirolimus [1]. Dans une étude rétrospective de 1998 à 2006, les auteurs ont analysé 66 patients présentant un épanchement pleural alors qu’ils recevaient du sirolimus pour une transplantation d’organe solide (en dehors d’une transplantation pulmonaire). Parmi eux, 9 épanchements étaient finalement attribués à la prise de sirolimus ; les 57 autres avaient un autre diagnostic retenu. Ces épanchements pleuraux évalués en moyenne à 700 ml (50 à 1 700) étaient bilatéraux dans 78 % des cas, transsudatifs dans 88 % et lymphocytaires pour la moitié d’entre eux. Les prélèvements bactériologiques, fongiques et mycobactériologiques étaient toujours négatifs. Aucun de ces patients n’avait une pathologie parenchymateuse associée. Quatre patients, qui avaient bénéficié d’un scanner thoracique, avaient un petit épanchement péricardique non compressif associé. La fonction cardiaque évaluée par échographie était toujours normale. L’interruption du traitement par Sirolimus avait permis l’amélioration radiologique chez les 9 patients en 4 mois (3 à 11 mois). Aucune réintroduction n’avait été risquée. Le mécanisme de ces épanchements pleuraux n’est pas élucidé. Ce travail rétrospectif présente des limites et notamment, on ne connaît pas les autres médicaments consommés par ces patients aux pathologies souvent complexes. Cependant il nous a paru utile de le présenter dans ce rapport afin d’alerter le clinicien.

Risque d’anaphylaxie et omalizumab

Le traitement par anti IgE est devenu un outil indispensable de l’arsenal thérapeutique de l’asthme sévère allergique non contrôlé. Son utilisation va croissante et rend service. Aux États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) a lancé un avertissement en février 2007 concernant le risque d’anaphylaxie après injection d’omalizumab et a apporté des modifications dans les recommandations de l’utilisation de ce médicament en juillet 2007. Cette alerte est fondée sur des études réalisées avant, et des déclarations spontanées d’effets indésirables réalisées après la mise sur le marché. Le docteur B Chowdhury de Silver Spring (FDA) a exposé à l’ATS les raisons de cette alerte. Dans une étude préalable à la mise sur le marché, 3 patients sur 3 507 présentaient des réactions anaphylactiques survenant entre 1 heure ½ et 2 heures après l’injection. Les manifestations notées étaient des réactions locales sur le site de l’injection, des démangeaisons, un œdème de la gorge et de la langue et une dyspnée. Les patients étaient traités par de l’adrénaline, des stéroïdes et des antihistaminiques ; chez chacun des trois, l’omalizumab avait été définitivement arrêté. Dans une autre étude avec 1 261 patients recevant de l’omalizumab et 638 contrôles, 2 épisodes d’anaphylaxie et 5 épisodes d’urticaire avec bronchospasme étaient survenus dans le groupe omalizumab, aucun chez les patients contrôles. Depuis la mise sur le marché, un nombre d’épisodes anaphylactiques jugé significatif a été déclaré. Leur fréquence est estimée à 0,2 % des patients, basée sur des déclarations spontanées de juin 2003 à décembre 2006 sur environ 57 000 patients. Pour comparaison, la fréquence de l’anaphylaxie à la Pénicilline est de 0,01 à 0,05 % (par traitement et non par patient) et de 0,5 % par injection avec la désensibilisation par voie sous cutanée. Parmi les traitements « modernes », l’omalizumab est cependant l’anticorps monoclonal qui entraîne le moins de réaction anaphylactique. Quelques rares événements ont été considérés comme sévères avec parmi eux 89 % d’atteintes pulmonaires, 14 % d’hypotension ou de syncope et 15 % imposant une hospitalisation. À noter, et c’est important, qu’il n’y a jamais eu de décès.

Le mécanisme n’est pas compris et il ne s’agit pas d’une anaphylaxie typique [2]. Il n’y a jamais eu de réaction biphasique comme cela est classiquement observé dans les autres réactions anaphylactiques. Leur début est retardé et prolongé dans le temps. Ces manifestations sont apparues dans 39 % des cas après la 1re dose, 19 % des cas après la seconde et 10 % des cas après la 3e. Ainsi 70 % des réactions sont survenues lors des trois premières injections [3]. Pratiquement 60 % des réactions se sont manifestées dans les deux heures suivant l’injection. Cela signifie que 40 % d’entre elles sont survenues plus tardivement, dans les 24 heures, voire même jusqu’à 4 jours après l’injection dans de très rares cas. Il n’existe aucun facteur de risque actuellement reconnu. La FDA recommande donc aux USA d’être prêt à traiter une anaphylaxie lors de l’utilisation de ce traitement et de surveiller ces patients deux heures après l’injection au moins lors des 3 injections initiales et 30 minutes (mais cela est moins clair) pour les suivantes. Elle suggère même la prescription d’adrénaline auto-injectable ce qui est fort discutable. Ce n’est pas le cas en France. Les informations Vidal ont été complétées et on peut lire maintenant :

Des réactions allergiques locales ou systémiques, avec possibilité de réaction anaphylactique et de chocs anaphylactiques, peuvent apparaître au cours d’un traitement par omalizumab, y compris après une longue période de traitement. La plupart de ces réactions sont survenues dans les deux heures suivant la première injection de Xolair ou les injections suivantes mais certaines de ces réactions sont apparues au-delà de 2 heures et même au-delà de 24 heures après l’injection. Par conséquent, les injections de Xolair devront toujours être réalisées en s’assurant de la possibilité d’accéder dans l’immédiat à un traitement des réactions anaphylactiques. Les patients doivent être informés que de telles réactions peuvent survenir et de la nécessité, dans ce cas, de consulter un médecin en urgence.

Références

[1]
Shakoor H, Chow CH, Parambil JG : Sirolimus related pleural effusions in solid-organ transplant patients. Am J Respir Crit Care Med 2008 ; 177 : A390.
[2]
Limb SL, Starke PR, Lee CE, Chowdhury BA : Delayed onset and protracted progression of anaphylaxis after omalizumab administration in patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 2007 ; 120 : 1378-81.
[3]
Price KS, Hamilton RG : Anaphylactoid reactions in two patients after omalizumab administration after successful long-term therapy. Allergy Asthma Proc 2007 ; 28 : 313-9.




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