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Revue des Maladies Respiratoires Actualités
Vol 1, N° 1  - mars 2009
pp. 38-43
Doi : RMRA-03-2009-1-1-1877-1203-101019-200904016
Synthèse. Traitement de l’HTAP : monothérapie et traitement combiné
 

Introduction

La survie moyenne des patients atteints d’HTAP a été nettement améliorée depuis une dizaine d’années, avec actuellement plus de la moitié des patients encore vivants 5 ans après la découverte de leur maladie [1]. Il existe à l’heure actuelle plusieurs options thérapeutiques ciblant principalement 3 axes (fig. 10) : la vasoconstriction, le remodelage de la paroi artérielle, et la thrombose in situ. Les médicaments disponibles aux Etats Unis et en Europe sont les analogues de la prostacycline, les antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ARE), et les inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (i-PDE5).

Algorithme thérapeutique

L’algorithme le plus utilisé est celui recommandé par l’AACP (American College of Chest Physician) en 2004 et révisé en 2007 [2]. Cette recommandation a principalement porté sur l’HTAP idiopathique, l’HTAP associée aux connectivites ou à la prise des médicaments suppresseurs de l’appétit.

Un nouvel algorithme a été récemment développé suite à la 4e Conférence Mondiale de l’HTAP à Dana Point (Canada, États-Unis) en février 2008 [3]. Il contient des mises à jour innovantes dans la prise en charge des différentes formes de l’HTAP (fig. 11). Ainsi, l’utilisation des ARE ou des i-PDE5 est recommandée pour les patients de classe II. Le traitement combiné (ARE et/ou i-PDE5, et/ou prostanoïdes) est proposé dans les cas où la réponse à la monothérapie n’est pas adéquate. Pour la maladie thrombo-embolique pulmonaire chronique (TEPC), l’endartériectomie demeure le traitement de référence. Les programmes d’entraînement individualisés sont également recommandés dans la prise en charge de l’HTAP.

Monothérapie et traitement combiné
Monothérapie

Une méta-analyse des études cliniques [4] testant les effets des traitements appartenant à l’un des trois principaux groupes de médicaments utilisés dans le traitement de l’HTAP (prostacycline, i-PDE5, et ERA) montrait que ces médicaments pouvaient augmenter significativement le test de marche de 6 minutes (TDM-6) et améliorer la classe fonctionnelle de l’OMS. Cependant, malgré l’amélioration des paramètres fonctionnels, la survie des patients traités n’a pas été améliorée par rapport à celle du groupe de patients sous placebo. Cependant, Sitbon et coll. [1] ont montré que l’époprosténol administré par voie intraveineuse améliorait la capacité d’exercice, les paramètres hémodynamiques, et la survie des patients.

Le traitement actif par les autres médicaments comme que les i-PDE5 (sildénafil : étude SUPER-1) [5] ou les ARE (bosentan : études Study-351 [6] et BREATHE-1 [7] ; sixtasentan : études STRIDE-1 [8] et STRIDE-2 [9] ; ambrisentan : études ARIES-1 et ARIES-2 [10]) trouvait une amélioration significative de la distance parcourue du test de marche de 6 minutes et la classe fonctionnelle de l’OMS, ainsi qu’une diminution de la dyspnée, de l’importance de la détérioration clinique, et de la résistance vasculaire pulmonaire (tableau III). La plupart de ces études avaient utilisé le TDM-6 comme objectif primaire, mais l’amélioration de la distance parcourue pouvait être très différente d’un patient à l’autre. Cette variation pouvait être expliquée par la disparité des classes fonctionnelles (stade II pour l’étude ARIES-1 et 2, stade II-IV pour les autres) et le TDM-6 de base des patients.

Monothérapie au stade précoce

La plupart des patients porteurs d’une HTAP ont été diagnostiqués à un stade avancé de leur maladie (75 % des patients étaient aux stades III et IV) [11]. Des arguments récents suggèrent l’existence d’un bénéfice en cas de traitement de l’HTAP à un stade précoce [1], [10]. Ainsi, Sitbon et coll. [1] avaient montré que le pronostic était meilleur après 3 mois de traitement chez les patients classés au stade I et II (OMS) par rapport à ceux qui étaient au stade III ou IV. Cependant, le traitement de longue durée avec l’époprosténol n’était pas le traitement idéal pour les patients en raison des effets indésirables liés au traitement et à la voie d’administration (i.v.).

Galiè et coll. [12] avaient montré dans une étude prospective randomisée et contrôlée (étude EARLY) portant sur les patients de stade II que le bosentan (donné pendant 6 mois) pouvait diminuer de façon significative la résistance vasculaire pulmonaire (RVP), et la détérioration clinique (3,2 % vs 14 %) en diminuant la distance du test de marche de 6 minutes par rapport au placebo. Ces résultats avaient permis de confirmer le rôle important d’un traitement précoce de l’HTAP [13].

Traitement combiné

Dans l’HTAP, le traitement combiné est maintenant de plus en plus utilisé en pratique clinique. Il est basé sur les associations entre les trois principales classes de molécules (ARE, i-PDE 5, et prostanoïdes) (tableau IV), ayant chacune des cibles pharmacologiques distinctes dont l’inhibition (récepteurs de l’endothéline, PDE-5) et l’activation ou la suppléance (voie de la prostacvcline) permettrait d’obtenir des effets synergiques. Le traitement combiné doit être efficace, bien toléré, et tenir compte de la pathologie sous-jacente [14]. En analysant 1226 patients porteurs d’HTAP, McGoon a montré que plus de deux tiers des patients recevaient une association de 2 médicaments et 9 % étaient traités par 3 médicaments différents [15].

Une première étude (BREATH-2) [16] ne montrait pas de différence significative sur les paramètres hémodynamiques et cliniques entre le traitement initial par l’association du bosentan et de l’époprosténol par rapport au bosentan seul et au placebo. Depuis, plusieurs stratégies de combinaison ont été testées avec des résultats assez satisfaisants.

L’association d’un ARE (le bosentan) et d’un inhibiteur de la PDE5 (sildénafil) améliorait les signes cliniques et hémodynamiques des patients porteurs d’HTAP [17] [18] [19], rendant cette association une des options thérapeutiques préférentielle à l’heure actuelle compte tenu de l’efficacité clinique et de la commodité de la prise orale de ces deux médicaments. Une étude rétrospective récente portant sur l’effet de l’association de ces deux médicaments après échec de la monothérapie (détérioration clinique) montrait l’efficacité du traitement combiné sur le test de marche de 6 minutes, la classe fonctionnelle, et les paramètres hémodynamiques [20]. En particulier, la survie des patients à 18 mois estimée par la courbe Kaplan-Meier était de 81 %.

L’effet immédiat du sildénafil sur l’hémodynamique des patients porteurs d’HTAP traités par bosentan a été confirmé par la première étude prospective et multicentrique (étude COMPASS-1) [21]. Dans cette étude, le sildénafil à une seule dose (25 mg) avait la même efficacité que le monoxyde d’azote (NO) inhalé pour entraîner une diminution de la résistance vasculaire pulmonaire 60 minutes après son administration chez 45 patients (15,1 % vs 14,9 %). L’effet de l’association du bosentan avec le sildénafil sur la morbidité et la mortalité des patients est en cours d’évaluation (étude COMPASS-2). En pratique, le traitement combiné par bosentan et sildénafil est actuellement l’option thérapeutique la plus fréquemment utilisée [22].

D’autres types d’associations ont été étudiés. L’étude randomisée en double-aveugle STEP réalisée par McLaughlin et coll. [23] a porté sur un groupe de 67 patients symptomatiques traités par bosentan (55 % HTAP idiopathique, 45 % HTAP associée aux autres pathologies ; 94 % au stade III de l’OMS ; TDM-6 à 335 m). Les auteurs de cette étude ont constaté que l’addition de l’iloprost inhalé améliorait les paramètres fonctionnels et hémodynamiques par rapport au placebo. En particulier, l’association iloprost et bosentan fut bien tolérée avec un faible pourcentage d’effets indésirables liés aux prostanoïdes après 12 semaines de traitement.

Récemment, Simonneau et coll. [24] ont présenté le résultat de l’étude PACES montrant un effet bénéfique de l’addition du sildénafil à l’époprosténol intraveineuse avec une amélioration de la distance de marche, de la qualité de vie, et une diminution de la détérioration clinique chez 267 patients après 16 semaines de traitement. Les effets indésirables notés étaient liés au sildénafil sans pour autant entraîner d’arrêt du traitement. Les limites de cette étude étaient liées aux doses de l’époprosténol (faibles doses : 29 ng/kg/min) et du sildénafil (fortes doses : 80 mg × 3 fois/jour) par rapport aux posologies habituelles, ainsi qu’une amélioration très modeste de la distance de marche en 6 minutes (29,8 m).

Le traitement combiné joue un rôle de plus en plus important dans la prise en charge de l’HTAP. Il est encore trop tôt pour estimer la survie des patients à partir des résultats des études récentes. Plusieurs questions demeurent sans réponse à propos des doses d’administration, de la durée de traitement, et de la meilleure option thérapeutique (bi ou trithérapie). Certaines de ces réponses pourraient être apportées par des études en cours d’évaluation telles que Vision (iloprost inhalé + sildénafil), FREEDOM-C (trépostinil + ERA et/ou inhibiteur-PDE5), COMPASS-2 (bosentan + sildénafil).

Conclusion

Trente ans après la première réunion des experts à Genève [25], l’HTAP reste à ce jour une maladie non curable. Malgré une nette amélioration de la survie [26], le pronostic de l’HTAP est encore sombre, semblable à celui de certaines néoplasies évolutives. L’optimisme est néanmoins permis grâce aux nouvelles connaissances sur la pathophysiologie et l’apparition de nouvelles molécules thérapeutiques comme le VIP, les inhibiteurs des Rho-kinases, et des stimulants de la guanylate cyclase soluble dans le traitement de l’HTAP.

Remerciements : L’auteur exprime sa gratitude au Pr A.T. Dinh-Xuan pour ses encouragements et pour sa relecture critique et attentive de ce travail.

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