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Pharmacologie - 25/05/10

Doi : 10.1016/S1877-1203(10)70025-2 
P.-O. Girodet 1, , A. Ozier 2,
1 Inserm U885, Université de Bordeaux, CIC 0005, CHU de Bordeaux-Inserm, 146 rue Léo Saignat, F-33076 Bordeaux cedex, France 
2 Service d’Exploration Fonctionnelle Respiratoire, Hôpital du Haut-Lévêque, Avenue de Magellan, 33604 Pessac cedex, France 

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Résumé

La transcription des gènes codant pour les protéines inflammatoires résulte d’un équilibre entre deux enzymes, l’histone acétyl-transférase et l’histone désacétylase. Le déficit en histone désacétylase 2 observé dans la broncho-pneumopathie chronique obstructive est associé à une amplification de la réponse inflammatoire et à une corticorésistance. La théophylline à faible dose est un activateur d’histone désacétylase 2, permettant de potentialiser l’effet anti-inflammatoire des corticoïdes.

Les inhibiteurs de phosphodiestérases sont des agents anti-inflammatoires potentiels dans la broncho-pneumopathie chronique obstructive. Des travaux expérimentaux ont souligné l’intérêt de la théophylline, un inhibiteur non sélectif de phosphodiestérases, administrée à faible dose pour lever la corticorésistance observée dans cette pathologie. Les résultats préliminaires d’un essai clinique évaluant l’effet de l’association entre théophylline et budesonide par voie inhalée révèlent une tolérance satisfaisante et un maintien de la fonction respiratoire pendant 4 semaines. Un inhibiteur de phosphodiestérase de type 4, le roflumilast, a été évalué dans plusieurs essais multicentriques en double aveugle contre placebo. Les résultats suggèrent une indication ciblée dans la broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère avec une symptomatologie de bronchite chronique et un effet additif dans la broncho-pneumopathie chronique obstructive modérée à sévère en association avec un bronchodilatateur de longue durée d’action, de type bêta-2 agoniste (salmétérol) ou anticholinergique (tiotropium). La fréquence des effets indésirables digestifs est similaire par rapport aux essais cliniques antérieurs avec le roflumilast.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Summary

The expression of inflammatory genes is determined by a balance between histone acetyltransferase and histone deacetylase. In chronic obstructive pulmonary disease, histone deacetylase 2 activity and expression are reduced, resulting in amplification of the inflammatory response. Corticosteroid resistance in chronic obstructive pulmonary disease occurs because corticosteroids use histone deacetylase 2 to switch off activated inflammatory genes. Low doses of théophylline may restore the responsiveness to corticosteroids through histone deacetylase 2 activation.

Phosphodiesterase inhibitors are agents with a potentiel range of anti-inflammatory actions in COPD. Numerous preclinical studies have shown that theophylline, a non-selective inhibitor of phosphodiesterases, administered at low doses reverse glucocorticoid resistance in inflammatory diseases. The effects of low dose inhaled theophylline was evaluated in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Nebulised theophylline co-administered with budesonide was well tolerated and maintained pulmonary function during 4 weeks compared to placebo-budesonide group.

The inhibitor of phosphodiesterase 4, roflumilast, was recently evaluated in several placebo-controlled, double-blind, multicentre trials. The results suggest that roflumilast improves lung function: (i) in patients with bronchitic symptoms and severe airflow limitation; and (ii) in patients with moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease who are already being treated with long-acting beta-2 agonist (salmeterol) or long-acting anticholinergic (tiotropium). The frequency of gastrointestinal side effect was similar compared to previous clinical trials.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots-clés : Broncho-pneumopathie chronique obstructive, Traitement, Inflammation, Pharmacologie, HDAC, Roflumilast, Théophylline, Essai clinique

Key-words : Chronic obstructive pulmonary disease, Treatment, Pharmacology, HDAC, Roflumilast, Inflammation, Théophylline, Clinical trial


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Vol 2 - N° 1

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