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Revue des Maladies Respiratoires
Volume 28, numéro 3
pages 355-359 (mars 2011)
Doi : 10.1016/j.rmr.2010.08.015
Reçu le : 20 février 2010 ;  accepté le : 31 août 2010
Pneumothorax itératifs et spontanés révélant un syndrome de Birt-Hogg-Dubé
Multiple spontaneous pneumothoraces revealing Birt-Hogg-Dube syndrome
 

A. Van Denhove a, I. Guillot-Pouget b, S. Giraud c, S. Isaac d, N. Freymond a, A. Calender c, Y. Pacheco a, G. Devouassoux a,
a Service de pneumologie, pavillon médical, centre hospitalier Lyon-Sud, hospices civils de Lyon, université Claude-Bernard, 165, chemin du Grand-Revoyet, 69495 Pierre-Bénite cedex, France 
b Service d’immunologie clinique, centre hospitalier Lyon-Sud, hospices civils de Lyon, université Claude-Bernard, 165, chemin du Grand-Revoyet, 69495 Pierre-Bénite cedex, France 
c Laboratoire de génétique moléculaire, hôpital Édouard-Herriot, hospices civils de Lyon, université Claude-Bernard, 69008 Lyon, France 
d Laboratoire de cytologie et d’anatomie pathologique, centre hospitalier Lyon-Sud, hospices civils de Lyon, université Claude-Bernard, 165, chemin du Grand-Revoyet, 69495 Pierre-Bénite cedex, France 

Auteur correspondant.
Résumé

Le syndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD) associe principalement des lésions cutanées variées (fibrofolliculomes, trichodiscomes…), des lésions kystiques pulmonaires et des tumeurs rénales. Il est la conséquence de mutations transmises sur un mode autosomique dominant dans le gène BHD , constitué de 14 exons et situé en 17p11.2. Ce locus code pour la folliculine (FLCN). Les kystes pulmonaires sont de taille et de nombre variables, au sein d’un parenchyme pulmonaire macroscopiquement sain. La fonction pulmonaire n’est pas ou peu perturbée, en l’absence de tabagisme associé. Les kystes pulmonaires exposent essentiellement au risque de pneumothorax, souvent récidivants. Leur prise en charge n’est pas différente de la stratégie développée pour traiter les pneumothorax spontanés. Il s’agit d’une étiologie rare de lésions kystiques pulmonaires, mais qui doit néanmoins être envisagée, compte tenu des lésions tumorales rénales, présentent chez un tiers des patients. Nous rapportons l’observation d’un syndrome de BHD caractéristique, avec des atteintes cutanées spécifiques, la présence de pneumothorax récidivants, compliquant des lésions kystiques pulmonaires, une mutation de l’exon 12 du gène BHD et une histoire familiale suggérant de nombreux cas affiliés. Cette observation nous donne l’occasion de faire le point sur cette pathologie orpheline, de souligner l’intérêt de l’associer à la liste des diagnostics différentiels des lésions kystiques pulmonaires et surtout de rappeler les enjeux carcinologiques potentiellement associés à ce diagnostic, au-delà de l’atteinte thoracique kystique.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.
Summary

The Birt-Hogg-Dubé (BHD) syndrome is associated with cutaneous disorders including fibrofolliculomas and trichodiscomas, and also lung pneumatocysts and kidney tumours. The BHD syndrome occurs as a consequence of an autosomal dominantly inherited genodermatosis, linked to multiple germline mutations in the 14 exons of the BHD gene, mapped on 17p11.2 and encoding for folliculin (FLCN). The size and number of lung pneumatocysts are extremely variable and the cysts are surrounded by normal pulmonary tissue. In the absence of smoking lung function is usually unimpaired. The lung cysts are frequently complicated by the development of recurrent pneumothoraces. Treatment of pneumothorax in patients with the BHD syndrome is similar to the approach taken for patients with spontaneous pneumothorax. Lung cysts in the BHD syndrome are a rare cause of cystic pulmonary lesions. However, they must be systematically evaluated since kidney tumours occur in one third of patients. We report a case of classical BHD syndrome with specific cutaneous involvement, recurrent pneumothoraces complicating lung cysts, an exon 12 germline mutation on BHD gene and a familial history suggesting other related cases. This observation allows us to update this orphan disease, to consider BHD in the differential diagnosis of lung cysts and, above all, to highlight the high frequency and the prognostic significance of associated kidney tumours.

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Mots clés : Syndrome de Birt-Hogg-Dubé, Folliculine, Kyste pulmonaire, Fibrofolliculome cutané, Pneumothorax, Carcinome rénal

Keywords : Birt-Hogg-Dubé syndrome, Folliculin, Lung pneumatocyst, Cutaneous fibrofolliculoma, Pneumothorax, Kidney tumour


Introduction

Le syndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD) est une génodermatose orpheline, décrite pour la première fois en 1977, caractérisée par la présence spécifique de fibrofolliculomes, associées à des trichodiscomes et à des acrochordons [1]. Depuis cette identification initiale de lésions cutanées familiales, avec une transmission autosomique dominante, de fréquentes lésions kystiques pulmonaires et des tumeurs rénales ont été décrites chez ces patients [2]. Le syndrome de BHD est la conséquence de mutations variées dans un gène situé en 17p11.2 (gène BHD ou FLCN ), et codant pour la folliculine (FLCN) [3, 4]. Ses caractéristiques fonctionnelles ne sont pas complètement éclaircies, mais il semble impliqué comme gène suppresseur de tumeur [5].

Nous rapportons l’observation d’une patiente hospitalisée pour des pneumothorax itératifs et spontanés. C’est l’examen tomodensitométrique thoracique qui a permis d’identifier des lésions kystiques pulmonaires multiples. Des lésions cutanées fibrofolliculaires du visage et du tronc étaient présentes depuis de nombreuses années, mais n’avaient jamais fait l’objet d’une expertise dermatologique. Le diagnostic a été confirmé par la découverte d’une mutation sur l’exon 12 du gène BHD . Ce diagnostic intervenait dans un contexte familial très évocateur, avec pneumothorax et fibrofolliculomes chez la plupart des membres de la fratrie.

Cette observation permet d’élargir la liste des diagnostics différentiels à envisager en présence de lésions kystiques pulmonaires. Elle suggère aussi d’adopter une vigilance accrue, à la recherche de lésions kystiques pulmonaires en présence de pneumothorax répétés, complétée le cas échéant par une signature génétique. Cette attitude est indispensable, compte tenu des risques de cancers du rein associés, qui justifient un diagnostic et un suivi rapproché des patients et de leur famille.

Observation

Madame R., employée de maison, âgée de 49 ans, non tabagique consulte son médecin traitant devant la survenue d’une dyspnée isolée de stade III NYHA, d’aggravation progressive depuis deux semaines. La radiographie pulmonaire révèle un pneumothorax droit complet. La patiente est hospitalisée en urgence pour un drainage pleural, qui permet la résolution du pneumothorax en trois jours. Un mois plus tard, la dyspnée récidive brutalement et le bilan radiographique identifie un pneumothorax incomplet homolatéral. La tomodensitométrie thoracique confirme son caractère partiel et révèle la présence de lésions kystiques parenchymateuses pulmonaires (Figure 1). La thoracoscopie vidéo-assistée retrouve de nombreuses adhérences pleuropulmonaires. L’apex du poumon droit est le siège d’une dystrophie bulleuse sous-pleurale de petite taille et isolée, qui est réséquée. Les lésions kystiques du parenchyme pulmonaire plus profond n’ont pas été prises en compte par le geste biopsique chirurgical. L’intervention est complétée par un avivement mécanique de la plèvre pariétale. L’examen anatomopathologique des lésions bulleuses conclut à des lésions emphysémateuses simples.



Figure 1


Figure 1. 

Coupe tomodensitométrique thoracique montrant un pneumothorax droit incomplet, associé à des lésions kystiques parenchymateuses pulmonaires.

Zoom

L’interrogatoire retrouve la notion de cinq pneumothorax spontanés chez deux de ses frères. Il n’y a pas d’autres éléments médicaux ou chirurgicaux familiaux significatifs et la patiente n’a pas d’autre antécédent médical notamment respiratoire. À l’examen clinique, il existe des lésions cutanées papuleuses d’aspect microkystiques du visage (Figure 2). Elles sont anciennes, peu ou pas évolutives et n’ont fait l’objet d’aucune expertise jusque-là. L’analyse anatomopathologique de la biopsie cutanée retrouve un aspect morphologique évocateur de fibrofolliculomes, avec des lésions associées de folliculite aspécifique. Des lésions macroscopiques dermatologiques identiques existent chez trois de ses frères et sœurs.



Figure 2


Figure 2. 

Fibrofolliculomes cutanés de l’oreille, spécifiques de la géno-dermatose de Birt-Hogg-Dubé.

Zoom

Il n’y a pas de syndrome inflammatoire (CRP inférieure à 4mg/L) et le dosage de l’alpha-1 anti-trypsine est à 1,20g/L (norme comprise entre 0,93 et 1,86g/L). L’exploration fonctionnelle respiratoire réalisée à distance de la thoracoscopie ne montre ni trouble ventilatoire restrictif ou obstructif, ni anomalie du KCO.

L’association de pneumothorax itératifs, de lésions kystiques pulmonaires, de fibrofolliculomes cutanés personnels et familiaux fait suspecter un syndrome de BHD. L’examen tomodensitométrique abdominopelvien écarte la présence de lésions tumorales rénales associées. Sur prélèvement sanguin périphérique, l’analyse en PCR et séquençage confirme la présence de la mutation 1834-1835delTC sur l’exon 12 du gène BHD . Une analyse génétique similaire au sein de la fratrie reste en attente.

Après plus de trois ans de suivi, la patiente reste indemne de récidive de pneumothorax. Les explorations fonctionnelles respiratoires et tomodensitométriques thoracoabdominopelviennes ne se sont pas modifiées.

Discussion

Le syndrome de BHD est reconnu par la présence pathognomonique de fibrofolliculomes cutanés, associés à des mutations génétiques, sur le gène codant pour la folliculine (FLCN). Cette protéine est exprimée par les pneumocytes de type I, les kératinocytes, les cellules stromales du tissu conjonctif et celles du néphron distal [4]. Elles prédisposent principalement à des lésions pulmonaires kystiques à l’origine de pneumothorax récidivants et à des tumeurs rénales, avec un facteur de risque augmenté respectivement de 50,3 et de 6,9 fois. Elles facilitent aussi le développement de lésions cutanées variées, de tumeurs des glandes salivaires et coliques [6, 7].

Le gène BHD se situe en 17p11.2 et de nombreuses mutations ont été décrites sur l’ensemble du gène (non-sens, insertion/délétion, mutations de sites d’épissage…) [3, 4, 8], codant pour des protéines FLCN tronquées. Les propriétés fonctionnelles de la folliculine restent mal connues. Cependant, la grande fréquence de tumeurs rénales en présence de protéines tronquées évoque un rôle suppresseur de tumeur du gène BHD [9], dont son mode d’action intime n’est pas élucidé. Il a été démontré que FLCN était capable d’interagir par son extrémité C terminale avec FLCN interacting protein-1 (FNIP-1), facilitant sa phosphorylation dépendante à la fois des facteurs dénommés « AMP-activated protein kinase » (AMPK) et « mammalian target of rapamycin » (mTOR) [5]. Moyennant des boucles complexes de régulation négative, il est suggéré qu’une régulation négative de mTOR induit une inhibition de la traduction protéique et de la multiplication cellulaire [10, 11]. Des mutations du gène codant pour FLCN et responsables d’une perte fonctionnelle de la protéine, notamment de son extrémité C terminale, pourraient perturber ces voies de signalisation mTOR-dépendantes et promouvoir in fine une dérégulation de la prolifération cellulaire [5]. Le rôle du gène BHD a récemment été réaffirmé dans un modèle murin. En effet, après invalidation du gène BHD , l’activité mTOR est diminuée et les souris développent rapidement des tumeurs rénales et des lésions kystiques [12]

La lésion cutanée caractéristique est le fibrofolliculome, présent chez 85–90 % des patients. Il est spécifique et se présente sous la forme de papules blanches ou colorées couleur chair, multiples, prédominant au niveau du visage et du tronc, apparaissant vers la troisième décennie [3] (Figure 2). D’autres lésions moins spécifiques telles que les acrochordons, les angiofibromes, les fibromes périfolliculaires et les trichodiscomes peuvent co-exister.

Entre 15 et 34 % des patients atteints du BHD [4] présentent une tumeur rénale, unique, bilatérale ou multifocale, souvent de progression lente. Elles sont souvent asymptomatiques au moment du diagnostic, qui est établi le plus souvent, en présence de lésions cutanées, suggérant un syndrome de BHD [3]. Les tumeurs les plus fréquentes sont les carcinomes rénaux à cellules claires, à cellules chromophobes, papillaires, les oncocytomes et les tumeurs à contingent cellulaire mixte [13]. Le type histologique varie d’un patient à l’autre au sein d’une même famille, d’une famille à l’autre et plusieurs peuvent co-exister chez un même patient.

À l’exemple de notre patiente, 89 % des patients avec fibrofolliculomes cutanés spécifiques de BHD [14] présentent des lésions kystiques pulmonaires (Figure 1). Les mécanismes à l’origine de la formation de ces kystes pulmonaires ne sont pas connus, même s’il a été suggéré une implication des cellules productrices de protéines FLCN tronquée, dans le remodelage anormal de la matrice extracellulaire pulmonaire [8]. Le rôle du tabagisme est controversé [14, 15]. En tomodensitométrie, ces lésions kystiques pulmonaires sont multifocales, bilatérales, extra-apicales, concernant plus volontiers les bases pulmonaires et sous-pleurales dans 40 % des cas. Elles sont en nombre variable, jusqu’à plusieurs dizaines, de tailles variant de quelques millimètres à plusieurs centimètres, mais concernant moins de 30 % du champ pulmonaire. Ces kystes de forme ovale ou très irrégulière sont fréquemment au contact des artères et veines pulmonaires. En présence d’un petit nombre de lésions kystiques, cette proximité des kystes et des vaisseaux est considérée comme très évocatrice du syndrome de BHD [16]. Contrairement à d’autres maladies pulmonaires avec lésions kystiques (histiocytose langerhansienne, lymphangioléiomyomatose…), celles du BHD interviennent au sein d’un parenchyme pulmonaire par ailleurs morphologiquement sain [14, 17]. Le diagnostic différentiel radiologique avec celui de la lymphangioléiomyomatose semble plus difficile, avec dans les deux cas, des lésions kystiques variables en taille et en nombre et de distribution pulmonaire non spécifique [17]. L’analyse de la fonction pulmonaire est peu rapportée dans ce contexte de syndrome de BHD. Comme dans notre observation, elle est le plus souvent peu ou pas perturbée, au moins en l’absence de tabagisme [15, 17]. Dans une série de BPCO sévère, l’analyse systématique des 14 exons du gène BHD s’est avérée normale permettant de considérer les mutations BHD comme étrangères au phénotype BPCO « classique » post-tabagique [18]. Les kystes pulmonaires sont le plus souvent asymptomatiques, révélés de manière fortuite ou lors de pneumothorax spontanés. Dans une évaluation de 89 familles américaines identifiées avec le syndrome de BHD [14], 24 % des patients avaient déjà présenté un pneumothorax spontané. Ce phénotype est le plus fréquemment associé à des mutations des exons 4, 9, 12 et plus récemment 10 [8]. Les mutations de l’exon 12 et surtout de l’exon 9 sont associées avec des kystes pulmonaires plus nombreux, de plus grandes tailles, plus volumineux et à des pneumothorax plus fréquents [14]. La prise en charge thérapeutique des pneumothorax compliquant ces lésions kystiques du syndrome de BHD est rapportée dans la série de Toro et al. [14]. Elle est identique aux principes thérapeutiques appliqués pour le traitement des pneumothorax sporadiques habituels [14].

Le syndrome de BHD, entité orpheline, mérite d’être reconnu et doit faire partie des diagnostics à évoquer en présence de kystes pulmonaires. La découverte de fibrofolliculomes cutanés nécessite une enquête génétique systématique des mutations du gène BHD , une évaluation tomodensitométrique thoracique à la recherche de kystes pulmonaires, mais surtout une analyse et un suivi tomodensitométrique rénal personnel et familial.

Conflit d’intérêt

Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêt potentiel en rapport avec le thème de l’article.

Références

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