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Syndrome d’hypoventilation alvéolaire central congénital : apport d’un modèle murin PHOX2B conditionnel, physiologie et perspectives thérapeutiques - 02/12/14

Doi : 10.1016/j.rmr.2014.06.022 
L. Luu-Eschard, A. Denjean , J. Gallego
 Unité Inserm UMR 676, Hôpital Robert Debré, Université Denis Diderot-Paris 7, Paris 

Auteur correspondant.

Résumé

Organisation

Travail réalisé sous la direction de A. Denjean et J. Gallego.

Introduction

Le syndrome d’hypoventilation alvéolaire centrale congénitale (CCHS), dû à une mutation du facteur de transcription PHOX2B, est une maladie rare caractérisée par l’absence de réponse ventilatoire au CO2. Chez la souris knock-in porteuse de la mutation la plus fréquente, une expansion d’alanine (souris Phox2b27Ala), la réponse ventilatoire au CO2 est nulle et le noyau rétrotrapézoïde qui est le support principal de cette réponse ne se forme pas. Les souris meurent à la naissance. Si la mutation est restreinte au tronc cérébral, les souris KI conditionnelles survivent et récupèrent 40 % de la réponse normale à l’âge adulte, ce qui montre la réversibilité de l’atteinte respiratoire. Notre hypothèse était que cette récupération pouvait être liée à l’activation de chémorécepteurs résiduels et qu’une stimulation hypercapnique intermittente précoce et répétée pourrait accélérer la récupération fonctionnelle.

Matériels et méthodes

Nous avons exposé des souriceaux KI conditionnels et leurs témoins sauvages à des stimuli hypercapniques (8 % de CO2, 21 % O2), 6h 30min par jour, dès le deuxième jour de vie (P2) et jusqu’à P8 (n=54). Dans une deuxième expérience, l’exposition avait lieu de P13 à P15 (n=80). La réponse ventilatoire au CO2 a été mesurée par pléthysmographie corporelle totale. Les données ont été analysées par ANOVA à deux facteurs : génotype (mutants vs sauvages) et traitement (hypercapnie intermittente vs air).

Résultats

Nos résultats confirment que les souris KI conditionnelles n’ont pas de réponse au CO2 à P1 et P9, celle-ci apparaît entre P9 et P16 pour atteindre 30 % de la valeur normale à P21. L’exposition à l’hypercapnie n’a produit aucun effet significatif sur le développement de la réponse à l’hypercapnie des souris KI conditionnelles.

Conclusion

La récupération fonctionnelle de la réponse ventilatoire au CO2 en l’absence de noyau rétrotrapézoïde ne semble donc pas liée à l’activation des chémorécepteurs résiduels. Plus probablement, le développement postnatal de structures ou de mécanismes jouant un rôle modulateur sur la réponse au CO2, explique la récupération fonctionnelle. L’identification de ces structures pourrait aboutir à de nouvelles cibles thérapeutiques chez le malade.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

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Vol 31 - N° 9

P. 883 - novembre 2014 Retour au numéro
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