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Molecular pathogenesis of alpha-1-antitrypsin deficiency - 09/12/14

Doi : 10.1016/j.rmr.2014.03.015 
A. Duvoix, B.D. Roussel, D.A. Lomas
 Department of Medicine, University of Cambridge, Cambridge Institute for Medical Research, Wellcome Trust/MRC Building, Hills Road, Cambridge, CB2 0XY, UK 

Corresponding author.

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Summary

Alpha-1 antitrypsin (α1-AT) is the most abundant circulating protease inhibitor. The common severe Z allele of α1-AT (Glu342Lys) causes the protein to form ordered polymers that are retained within the endoplasmic reticulum of hepatocytes. These polymers form the periodic acid-Schiff positive inclusions that are associated with cirrhosis. The lack of circulating α1-AT predisposes the Z α1-AT homozygote to early onset emphysema. We review here the molecular basis of α1-AT deficiency and show how understanding the liver disease provides new insights in the pathobiology of the associated emphysema. The mechanism of α1-AT deficiency provides a paradigm for a wider group of conditions that we have termed the serpinopathies. We also examine the strategies that are being pursued to develop novel therapies for α1-AT deficiency. This review considers our understanding of the pathobiology of α1-AT deficiency and then illustrate the therapeutic possibilities that can ensue once we understand basic mechanisms of disease.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

L’alpha-1 antitrypsine (α1-AT) est le principal inhibiteur circulant des protéases. La mutation délétère de l’allèle Z de l’α1-AT (Glu342Lys) entraîne la formation de polymères ordonnés de la protéine qui sont séquestrés à l’intérieur du réticulum endoplasmique des hépatocytes. Ces polymères forment des inclusions PAS (acide périodique de Schiff) positives qui sont associées à une cirrhose. Le déficit en α1-AT circulante prédispose les individus homozygotes pour l’allèle Z de l’α1-AT au développement précoce d’un emphysème pulmonaire. Dans ce manuscrit, nous passons en revue les bases moléculaires du déficit en α1-AT et montrons comment la compréhension de la maladie hépatique apporte de nouvelles perspectives aux modifications physio-pathologiques qui conduisent à l’emphysème associé. Le mécanisme sous-jacent au déficit en α1-AT permet de proposer un paradigme à un groupe plus important de pathologies que nous avons appelées les serpinopathies. Nous abordons également les stratégies de développement des nouvelles thérapies pour traiter le déficit en α1-AT. Cette revue porte sur notre compréhension de la biopathologie du déficit en α1-AT et illustre les possibilités thérapeutiques pouvant découler de notre compréhension des mécanismes fondamentaux de la maladie.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Alpha-1 antitrypsin deficiency, Liver disease, Conformational disease, Misfolding, Protein evolution

Mots clés : Déficit en alpha-1 antitrypsine, Maladie hépatique, Maladies conformationnelles, Défaut de repliement, Évolution protéique


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Vol 31 - N° 10

P. 992-1002 - décembre 2014 Retour au numéro
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