Les inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase de l’EGFR (EGFR-TKI) sont efficaces pour le traitement des cancers pulmonaires mais de nombreux mécanismes de résistance existent. Jusqu’à présent, l’exploration de ces mécanismes de résistance s’est focalisée sur les réseaux de signalisation traditionnellement activés par les récepteurs à partir de la membrane plasmique. Or il est connu que les récepteurs à activité TK peuvent migrer dans le noyau où ils exercent des fonctions distinctes de leurs homologues membranaires. Nous avons observé une accumulation nucléaire de l’IGF1R en réponse aux EGFR-TKI dans des cellules d’adénocarcinomes pulmonaires résistants à ces traitements. Ce projet vise à tester l’hypothèse qu’une signalisation nucléaire de l’IGF1R contribue à la résistance des tumeurs pulmonaires aux EGFR-TKI.

Nous utilisons des lignées d’adénocarcinomes pulmonaires (EGFR sauvage) pour lesquelles nous avons montré que la résistance aux EGFR-TKI est liée à l’expression d’amphiréguline (Areg), un ligand spécifique de l’EGFR : les cellules H358 et H441 résistent aux EGFR-TKI et surexpriment l’Areg alors que les cellules H322 n’expriment pas d’Areg. L’apoptose est étudiée par cytométrie en flux après marquage de la caspase 3 active. L’expression de l’IGF1R nucléaire est étudiée par Western blot après fractionnement cellulaire. Nous neutralisons l’Areg et l’EGFR par des siARN.

Nous montrons que les EGFR-TKI (gefitinib, dacomitinib) induisent une accumulation durable de l’IGF1R dans le noyau des cellules H358 et H441, mais pas dans les cellules H322. La neutralisation de l’Areg restaure l’apoptose induite par le gefitinib et prévient l’accumulation nucléaire de l’IGF1R dans les cellules H358 et H441. À l’inverse, l’ajout d’Areg augmente l’expression nucléaire de l’IGF1R et protège les cellules H322 de l’apoptose induite par le gefitinib. Par ailleurs, en l’absence d’EGFR-TKI, l’Areg induit l’accumulation de l’IGF1R dans le noyau des cellules H358 et H441 mais pas dans H322. De façon intéressante, la neutralisation de l’EGFR n’a pas d’effet sur l’accumulation nucléaire de l’IGF1R en réponse à l’Areg dans les cellules H358 et H441.

Ces résultats suggèrent qu’une translocation nucléaire de l’IGF1R, induite par l’Areg, contribue à la résistance de certaines tumeurs pulmonaires aux EGFR-TKI.