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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 27, N° 7  - septembre 2004
pp. 739-744
Doi : JFO-09-2004-27-7-0181-5512-101019-ART1
ARTICLE ORIGINAL
Intérêt d’une nouvelle formulation de diclofénac sans conservateur pour la surface oculaire
 

F. Chiambaretta [1], C. Creuzot-Garcher [2], F. Pilon [1], P. Pouliquen [3], H. Rebika [3], C. Dubray [4], D. Rigal [1]
[1] Service d’Ophtalmologie, CHU de Clermont-Ferrand, Hôpital Gabriel Montpied, Clermont-Ferrand, France.
[2] Service d’Ophtalmologie, CHU de Dijon, Dijon, France.
[3] Laboratoires Théa, Clermont-Ferrand, France.
[4] Unité de Pharmacologie Clinique, Centre de Recherche en Nutrition Humaine, Clermont-Ferrand, France.

Tirés à part : P. Pouliquen, [5]

[5] Laboratoires Théa, 12, rue Louis-Blériot, 63017 Clermont-Ferrand Cedex 2.

Résumé
Intérêt d’une nouvelle formulation de diclofénac sans conservateur pour la surface oculaire

But : Comparer chez le volontaire sain, la tolérance au niveau de la surface oculaire du diclofénac sans conservateur versus diclofénac conservé avec du thiomersal.

Matériels et méthodes : Quarante volontaires sains ont instillé pendant 28 jours selon un schéma strictement identique du Dicloabak® dans l’œil randomisé et diclofénac conservé par thiomersal dans l’autre. Chaque volontaire a donc été son propre témoin. La posologie quotidienne a été de 5 gouttes pendant 7 jours, puis de 3 gouttes pendant 20 jours. La tolérance a été appréciée par la gêne à l’instillation (mesurée par une échelle visuelle analogique), les symptômes subjectifs oculaires au décours de l’instillation (irritation/brûlure/picotement, sensation de sécheresse oculaire ou de corps étranger) et enfin par un examen objectif de la surface oculaire. Ces critères ont été évalués à J0, J14, J21 et J28.

Résultats : Les symptômes subjectifs oculaires au décours de l’instillation ont été significativement moins importants dans le groupe sans conservateur à J7, et proche de la significativité jusqu’à la fin de l’étude. L’examen biomicroscopique confirmait une meilleure tolérance en absence de thiomersal. En effet, il mettait en évidence moins de conjonctivites folliculo-papillaires et un meilleur score du vert de lissamine statistiquement significatif dans le groupe Dicloabak®.

Conclusion : Les résultats de cette étude permettent de conclure que la formulation du diclofénac sans conservateur respecte mieux la surface oculaire et pourrait constituer un bénéfice thérapeutique.

Abstract
Ocular tolerance of a new formulation of nonpreserved diclofenac
F. hiambaretta, C. Creuzot-Garcher, F. Pilon, P. Pouliquen, H. Rebika, C. Dubray, D. Rigal

Aim: To compare the ocular tolerance of nonpreserved diclofenac versus thiomersal-preserved diclofenac in healthy volunteers.

Materials and methods: Forty healthy volunteers instilled Dicloabak® in the randomised eye and thiomersal-preserved diclofenac in the other eye, according to a strictly identical dosing regimen, for 28 days. Each volunteer thus served as his or her own control. The dose regimen was five drops/day for 7 days followed by three drops/day for 20 days. Ocular tolerance was assessed by the discomfort upon instillation (measured on a visual analogue scale [VAS]), subjective ocular symptoms following instillation (irritation/burning/stinging, eye dryness and foreign body sensation) and finally by an objective examination of the ocular surface. These criteria were evaluated on days 0, 14, 21 and 28.

Results: The subjective ocular symptoms following instillation were significantly lower in the nonpreserved group at Day 7 and nearly significantly lower until the end of the study. The biomicroscopy exam confirmed that there was better tolerance without thiomersal. There was less follicular-papillary conjunctivitis and a significantly better lissamine green score in the Dicloabak® group.

Conclusion: The results of this study demonstrate that the nonpreserved formulation of diclofenac is better tolerated by the ocular surface and thus constitutes a therapeutic benefit.

Mots clés : Toxicité oculaire , conservateur , phase I , thiomersal

Keywords: Ocular toxicity , preservative , phase I , thiomersal


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INTRODUCTION
MATÉRIELS ET MÉTHODES  (+)
RÉSULTATS  (+)
DISCUSSION
CONCLUSION
Références
INTRODUCTION

Le diclofénac est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), initialement indiqué dans la prévention du myosis per-opératoire [1], [2], [3] et de l’œdème maculaire cystoïde post-chirurgical [4], [5]. Ses indications se sont ensuite élargies à l’inflammation après chirurgie de la cataracte [6], [7], [8], du glaucome [9] et du strabisme [10], [11], [12]. Son effet anti-prostaglandine explique également la diminution des douleurs post-opératoires dans la photokératectomie réfractive (PKR) [13], [14] ou post-traumatique [15] et de l’intensité du prurit dans les conjonctivites d’origine allergique [16], [17]. Il reste l’un des anti-inflammatoires les plus puissants. En particulier, les résultats d’un certain nombre d’essais cliniques ont démontré qu’il pouvait même être plus efficace que d’autres AINS comme le flurbiprofène 0,03 % [18], [19]. D’autres essais concluent que son efficacité peut être supérieure à celle des anti-inflammatoires stéroïdiens, comme la dexaméthasone [6], [11], la prednisolone [20] et la fluorométholone [5]. Le but de cet essai clinique était de comparer la tolérance de ce collyre diclofénac (Dicloabak®, Système Abak®) versus diclofénac conservé par du thiomersal chez le volontaire sain.
MATÉRIELS ET MÉTHODES

Cet essai clinique randomisé de phase I était réalisé dans le Centre de Pharmacologie Clinique de Clermont-Ferrand. Il a été mené en intra individuel (œil randomisé versus œil controlatéral). Il a été approuvé par le Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale local.
Produits étudiés

L’œil randomisé recevait une goutte de diclofénac 0,1 %, sel sodique, sans conservateur en flacon Abak® (Dicloabak®), 5 fois par jour pendant les 7 premiers jours (de J1 à J7), puis 3 fois par jour pendant les 20 jours suivants (de J8 à J27). La durée de cet essai correspond à celle des essais cliniques de tolérance chez les volontaires sains habituellement requis pour une demande d’Autorisation de Mise sur le Marché.

L’œil controlatéral recevait du diclofénac 0,1 %, sel sodique, conservé par du thiomersal (Voltarène collyre, Novartis Pharma) (diclofénac conservé dans cet article). Le schéma d’instillation était identique à celui de Dicloabak®. Le maintien du double insu n’était pas réalisable. En effet, les conservateurs sont partiellement absorbés par le système Abak® lors de la période d’utilisation. En revanche, grâce à l’organisation de l’étude, l’investigateur restait masqué vis-à-vis du traitement durant l’ensemble du suivi des patients. En effet, toutes les données autres que l’examen ophtalmologique étaient relevées par d’autres personnes du centre d’investigation clinique. Le volontaire sain avait pour instruction de ne pas divulguer à l’investigateur la nature du traitement.
Critères d’inclusion et de non-inclusion

Avant inclusion dans l’essai, tous les volontaires sains recevaient une information orale et écrite de la part de l’investigateur et donnaient leur accord de participation en signant le formulaire d’information et de consentement éclairé. Les sujets devaient être âgés entre 18 à 45 ans. La fonction lacrymale devait être normale : score du test du vert de lissamine inférieur à 4 (selon la cotation de Van Bijsterveld), temps de rupture du film lacrymal (BUT — Break Up Time) ≥ 10 secondes, sécrétion lacrymale normale (test de Schirmer ≥ 5 mm en 5 minutes). La meilleure acuité visuelle monoculaire corrigée devait être d’au moins 6/10e pour les deux yeux.

Les critères de non inclusion comprenaient les antécédents de traumatisme oculaire, d’infection ou d’inflammation datant de moins de 3 mois, une hyperhémie conjonctivale (score ≥ 2), un chémosis (score ≥ 1), un larmoiement (score ≥ 2), des sécrétions conjonctivales (score ≥ 1), un œdème palpébral (score ≥ 1), une conjonctivite folliculo-papillaire (score ≥ 1), l’existence de ponctuations cornéennes prenant la fluorescéine (score ≥ 1) ainsi que la présence d’une blépharite, d’une conjonctivite, d’une uvéite. Constituaient également des critères de non inclusion toute chirurgie de moins de 12 mois (y compris chirurgie réfractive), tout laser autre que réfractif de moins de 3 mois, tout traitement oculaire topique réalisé le mois précédent, tout traitement systémique à J0 ou susceptible d’être prescrit en cours d’essai (à l’exception du paracétamol, des contraceptifs oraux ou d’un stérilet intra-utérin). Les sujets ne devaient pas s’exposer durant l’essai à des facteurs environnementaux susceptibles de modifier la surface oculaire (fumée, tabac, air conditionné, maquillage, sport aquatique sans lunettes de protection).
Calendrier des visites

Lors de la visite d’inclusion (J0), les volontaires sains étaient présélectionnés dans un délai de 0 à 14 jours avant la visite d’inclusion. Ils étaient revus après une semaine de dose de charge à posologie maximale de 5 instillations par jour à J7, puis sous dose d’entretien à 3 instillations par jour à J14, J21 et J28 (visite finale).
Critères d’évaluation

La gêne après l’instillation était évaluée par une échelle visuelle analogique (EVA) à chaque visite. Le sujet cochait l’EVA représentée par une ligne horizontale de 100 millimètres, non graduée, comportant à son extrémité gauche la mention « au mieux » et à son extrémité droite « au plus mal ». Les symptômes subjectifs oculaires (irritation/brûlure/picotement, sensation de sécheresse oculaire ou de corps étranger), survenant au décours de l’instillation, étaient également relevés. Ils étaient évalués isolément ainsi que de façon globale (somme des scores de chaque symptôme divisé par le nombre de symptômes étudiés). L’évaluation de l’acceptabilité était effectuée par le sujet et l’investigateur à J28. L’investigateur jugeait de façon globale la tolérance des traitements étudiés en se basant sur la tolérance subjective et l’examen objectif à la lampe à fente. Les évènements indésirables étaient documentés. L’examen à la lampe à fente à chaque visite recherchait l’existence d’une hyperhémie conjonctivale, d’un chémosis, d’un larmoiement, de sécrétions conjonctivales, d’un œdème palpébral, d’une conjonctivite folliculo-papillaire, d’une kératite ponctuée superficielle, d’un Tyndall cellulaire de la chambre antérieure. Une évaluation de la meilleure acuité visuelle corrigée, du BUT et une coloration au vert de lissamine étaient également effectuées.

L’observance a été également évaluée à chaque visite.
Analyse statistique

L’analyse statistique a été effectuée sur la population en intention-de-traiter, composée de tous les sujets randomisés dans l’étude et chez qui les informations de suivi sont disponibles. Les valeurs de l’EVA ont été comparées par une analyse de variance pour mesures répétées (ANOVA). La comparaison entre les deux traitements des autres critères a été effectuée à l’aide du test t de Student et du test de Wilcoxon. L’acceptabilité par les sujets était comparée par un test de McNemar. Les comparaisons en intragroupe avant et après traitememt ont été effectuées par des tests appariés. Le logiciel utilisé pour l’analyse statistique était la version 6.12 de SAS (Software Release 6.12, SAS Institute Inc, 1996).
RÉSULTATS
Caractéristiques des sujets à l’inclusion

Un total de 40 sujets chez les 50 volontaires sains présélectionnés a été inclus dans l’essai. Tous ces sujets ont terminé les 4 semaines de traitement. Quatre déviations au protocole ont été considérées majeures : 3 sujets pour un traitement concomitant pouvant modifier le film lacrymal et 1 volontaire pour l’utilisation de maquillage.

La population était composée de 16 hommes (40 %) et 24 femmes (60 %). L’âge était compris entre 19 et 41 ans (moyenne ± écart type : 24 ± 5 ans), le poids entre 45 et 90 kg (61 ± 11 kg) et la taille entre 150 à 190 cm (171 ± 9 cm).

À J0, le groupe d’yeux traités par le Dicloabak® était comparable au groupe d’yeux traités par diclofénac conservé.
Tolérance
Échelle visuelle analogique à l’instillation

La gêne à l’instillation a toujours été extrêmement faible dans les 2 groupes de traitement. Elle est restée constamment inférieure à 9 mm sur un score maximal possible de 100 mm (tableau I) . Cette bonne tolérance à l’instillation était similaire entre les 2 groupes de traitement (ANOVA, effet traitement : p = 0,142) et s’est améliorée au fur et à mesure de l’étude (ANOVA, effet temps : p = 0,008).
Symptômes au décours de l’instillation (tableau II)

De façon constante, la proportion de sujets ayant ressenti au décours de l’instillation une sensation d’irritation/brûlure/picotements, une sécheresse oculaire ou une sensation de corps étranger apparaît toujours moins élevée dans le groupe Dicloabak® que dans le groupe diclofénac conservé. Cette différence était uniquement statistiquement significative pour la sensation d’irritation/brûlure/picotements à J7 (p = 0,026). Cette tendance à une meilleure tolérance à l’instillation du Dicloabak® est d’ailleurs confirmée par l’analyse du score symptomatique global par sujet. Ce score global est statistiquement moins élevé à J7 après la dose de charge dans le groupe Dicloabak® (0,45 ± 0,71 versus 0,85 ± 1,14 ; p = 0,022, test de Wilcoxon). Cette différence est également cliniquement pertinente après les 4 semaines de traitement. En effet, la valeur du p est très proche du seuil de significativité (0,20 ± 0,46 versus 0,35 ± 0,066 ; p = 0,063, test de Wilcoxon).
Examen objectif de la tolérance oculaire

Malgré le faible effectif de sujets, l’examen biomicroscopique démontrait une meilleure tolérance de la surface oculaire du Dicloabak®. Effectivement, les conjonctivites folliculo-papillaires étaient plus nombreuses et d’intensité plus sévère dans le groupe diclofénac conservé que dans le groupe Dicloabak® à J14 (p = 0,031). La tolérance au niveau de la surface oculaire objectivée par le test au vert de lissamine a été meilleure dans le groupe Dicloabak®. Le score moyen a été statistiquement moins important (p = 0,002 test t et p = 0,001 test de Wilcoxon) dans le groupe Dicloabak® (augmentation entre J0 et J28 de 1,00) que dans le groupe diclofénac conservé (augmentation de 1,88 entre J0 et J28). De même, au niveau cornéen, après la dose de charge à J7, un seul sujet du groupe Dicloabak® a présenté une kératite ponctuée superficielle (KPS) modérée contre 5 sujets du groupe diclofénac conservé (tableau III) . Au bout d’un mois de traitement, les proportions étaient similaires (2 sujets versus 4 sujets). Aucun volontaire sain n’a présenté de problème cornéen ayant nécessité l’arrêt du traitement. En revanche, l’évaluation du BUT et de l’acuité visuelle ne montrait pas de différence statistiquement significative entre les deux groupes de traitement.
Évaluation de la tolérance globale par l’investigateur et de l’acceptabilité par le sujet (tableau IV)

L’évaluation globale de la tolérance par l’investigateur montrait une différence statistiquement significative en faveur du Dicloabak® (p = 0,006). Un seul sujet (2 %) a estimé que le traitement était mal toléré à l’instillation pour l’œil instillé par le Dicloabak®. Ils étaient quatre (10 %) à avoir la même opinion pour l’œil instillé par le diclofénac conservé. Cette différence était non significative.
Évènements indésirables

Des évènements indésirables (EI) oculaires ont été rapportés chez 3 sujets. Aucun d’entre eux n’était lié au traitement (traumatisme, exposition à un environnement irritant, événement intercurrent persistant plusieurs semaines après l’arrêt du traitement). Sur le plan général, l’évènement le plus fréquemment rapporté a été la céphalée (5 sujets — 12,5 %). Tous les autres EI systémiques ont duré 1 seul jour. D’intensité légère à modérée, aucun n’a été jugé en rapport avec les traitements prescrits dans cette étude. Aucun EI n’a entraîné d’arrêt prématuré de l’étude.
DISCUSSION

La méthodologie utilisée lors de cet essai est particulièrement sensible puisque chaque sujet recevait du Dicloabak® dans l’œil randomisé et le produit de référence dans l’autre œil. Il était donc son propre témoin. Ce protocole en intra-individuel associé à l’examen fin de la surface oculaire dans un centre d’investigation clinique a permis de montrer des différences statistiquement significatives en faveur d’une meilleure tolérance du Dicloabak® malgré l’effectif relativement faible de volontaires sains inclus dans cet essai. Ainsi, le score global de symptomatologie à l’instillation est meilleur dans le groupe sans conservateur. Le résultat est, en partie, dû à une intensité moyenne plus faible des sensations d’irritation/brûlure/picotements. La formulation sans conservateur respecte mieux la surface oculaire comme le montrent l’examen au vert de lissamine, le nombre de conjonctivites folliculo-papillaires et la recherche de kératites ponctuées superficielles après instillation de fluorescéine. En conclusion, le diclofénac sans thiomersal est mieux toléré par le volontaire sain que le diclofénac conservé.

Paradoxalement, jusqu’à présent, le thiomersal était considéré comme un conservateur surtout allergisant. En revanche, il est moins toxique pour la surface oculaire que les ammoniums quaternaires tels le chlorure de benzalkonium ou le cétrimide [21], [22]. Dans cet essai clinique, le diclofénac apparaît pourtant moins bien toléré par la surface oculaire quand il est associé au thiomersal. Ce retentissement des excipients sur la tolérance du diclofénac au niveau de la surface oculaire a déjà été largement débattu dans la littérature. Effectivement, l’enquête réalisée par l’AmericanSociety of Cataract and Refractive Surgery (ASCRS) sur une série importante de cas d’amincissements cornéens au décours de traitements par AINS a montré que la plupart d’entre eux étaient liés à l’utilisation d’un générique du diclofénac contenant des excipients différents de la formule originale (du tocophersolan, un ammonium polyquaternaire et du mannitol). Congdonet al. [23] ont analysé 140 cas. Un lien avec l’usage d’AINS topiques a été confirmé dans 117 cas. La plupart des cas concernaient le générique du diclofénac. Les évènements indésirables les plus sévères étaient souvent associés à des facteurs de comorbidité (diabète, traitement prolongé à forte posologie). À signaler que la sévérité des atteintes cornéennes était variable : 51 cas étaient des atteintes d’intensité modérée, 55 d’intensité moyenne. Seuls, 34 cas étaient des formes sévères.

Dans la littérature, un seul essai clinique a comparé 2 formulations différentes de diclofénac (diclofénac conservé par du chlorure de benzalkonium versus diclofénac conservé par du thiomersal) dans le traitement de l’inflammation post-opératoire dans la chirurgie de la cataracte chez 268 patients [24]. Cet essai n’a pas permis de mettre en évidence de différence de tolérance au niveau de la surface oculaire. Ce résultat pourrait être dû à la méthodologie moins sensible pour juger de la tolérance objective puisqu’il s’agissait d’un essai de phase III réalisé avec des groupes de traitement parallèles ; les patients n’étaient donc pas leur propre témoin. Notre étude en intra-individuelle chez le volontaire sain, avec un investigateur masqué vis-à-vis du produit instillé, était en revanche spécifiquement adaptée à l’évaluation fine de la surface oculaire.

À notre connaissance, peu d’essais cliniques ont étudié l’apport de formulations sans conservateur de diclofénac. Une première étude prospective, randomisée, contrôlée et en double insu chez 150 sujets opérés de cataracte sénile ne donne pas d’éléments sur la tolérance comparative des 2 produits [25]. Une étude clinique prospective, faite sans groupe témoin, conclut à une tolérance très satisfaisante chez 22 patients, atteints de kératoconjonctivite vernale, traités par du sodium de diclofénac à 0,1 % sans conservateur (4 fois par jour pendant près de 3 mois dans les deux yeux) [17].
CONCLUSION

Les résultats de cette étude permettent de conclure à l’avantage en terme de tolérance du Dicloabak®. Il est très probablement dû à l’éviction du thiomersal. Ces résultats mériteraient d’être confirmés par d’autres études évaluant de façon approfondie la tolérance.

Cet avantage semble particulièrement intéressant en cas de surface oculaire fragilisée comme au décours de la PKR. Il pourrait constituer un réel bénéfice pour les autres indications du diclofénac, en cas de facteurs de risque tels qu’un syndrome sec oculaire, un diabète ou des antécédents oculaires chirurgicaux.

Remerciements : Sandrine Guyon, Nathalie Guérin, Laurent Delval, le Centre de Pharmacologie Clinique de Clermont-Ferrand et la Société Clirophtha.
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