La physiopathologie de la sclérodermie systémique (ScS) implique une activation endothéliale et immunitaire précoce qui précède l’apparition de la fibrose. Nous avons précédemment identifié la fractalkine (CX3CL1) soluble et les microparticules endothéliales circulantes comme bio marqueurs de l’activation inflammatoire endothéliale dans la ScS [1Hasegawa M., Sato S., Echigo T., Hamaguchi Y., Yasui M., Takehara K. Up regulated expression of fractalkine/CX3CL1 and CX3CR1 in patients with systemic sclerosis Ann Rheum Dis 2005 ;  64 : 21-28 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références, 2Benyamine A., Magalon J., Cointe S., Lacroix R., Arnaud L., Bardin N., et al. Increased serum levels of fractalkine and mobilisation of CD34(+)CD45(−) endothelial progenitor cells in systemic sclerosis Arthritis Res Ther 2017 ;  19 : 60

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La fractalkine joue un double rôle de molécule d’adhésion membranaire exprimée dans les cellules endothéliales au cours de l’inflammation et de chimiokine impliquée dans le recrutement, la transmigration et l’activation cytotoxique des cellules immunitaires qui expriment CX3CR1, le récepteur de fractalkine, notamment les lymphocytes T (LT) et les cellules natural killer (NK) [3Nishimura M., Umehara H., Nakayama T., Yoneda O., Hieshima K., Kakizaki M.<ET−AL> Dual functions of fractalkine/CX3C ligand 1 in trafficking of perforin+/granzyme B+ cytotoxic effector lymphocytes that are defined by CX3CR1 expression J Immunol 2002 ;  168 : 6173-6180 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Notre but était d’explorer l’axe CX3CL1/CX3CR1 dans l’atteinte vasculaire de la ScS.

Nous avons effectué une étude monocentrique (NCT 02636127) portant sur 15 patients atteints de ScS : 15 femmes, âge médian de 55 ans (39–63 ans), 11 formes cutanées limitées, 4 formes cutanées diffuses et 15 témoins sains. Nous avons quantifié les cellules immunitaires cytotoxiques circulantes LT CD8, LT γδ et cellules NK dans le sang circulant de ces sujets ainsi que leur expression de CX3CR1. Nous avons également étudié le profil d’expression des récepteurs de chimiokines (CXCR3, CXCR4) et des marqueurs d’activation des cellules NK (CD16, NKG2D, DNAM1) et le potentiel des cellules NK des patients ScS à induire une activation des cellules endothéliales in vitro.

Les taux sériques de fractalkine étaient significativement plus élevés chez les patients atteints de ScS. Le nombre de LT CD8 circulants était diminué chez les patients SSc sans différence dans leur expression de CX3CR1. Le nombre de LT γδ et de cellules NK circulantes était préservé. L’expression de CX3CR1 dans les LT CD8 et LT γδ ne différait pas entre les patients ScS et les témoins sains. Le pourcentage et le niveau d’expression de CX3CR1 dans les cellules NK étaient significativement réduits chez les patients atteints de ScS. Le pourcentage de cellules NK exprimant CXCR3 et le niveau d’expression de CXCR3 étaient comparables entre les patients ScS et les témoins sains. Les pourcentages de cellules NK exprimant CXCR4, NKG2D, CD69 et leurs niveaux d’expression étaient diminués dans les cellules NK. Inversement, l’expression de CD16 et les pourcentages de cellules NK CD16+ étaient conservés. L’exposition de la lignée endothéliale microvasculaire humaine dermique (HMVEC-d) aux cellules mononucléées du sang périphérique entraînait une activité de dégranulation des cellules NK similaire chez les patients ScS et les témoins sains. Enfin, nous avons montré que les cellules NK purifiées à partir du sang des patients ScS induisaient une libération accrue de microparticules endothéliales en comparaison avec les cellules NK des témoins.

Cette étude met en évidence un phénotype particulier des cellules NK dans la ScS, caractérisé par une diminution de l’expression des récepteurs aux chimiokines et des récepteurs d’activation, qui pourrait refléter l’implication des cellules NK dans la physiopathologie de cette maladie. L’expression diminuée du CX3CR1 pourrait suggérer son engagement avec son ligand la fractalkine endothéliale et le recrutement des cellules NK, à travers l’endothélium vers les organes cibles. Notre étude souligne également le rôle des cellules NK en tant que puissant inducteur d’activation endothéliale par le biais d’une libération accrue des microparticules endothéliales. Les microparticules endothéliales générés en réponse aux interactions endothéliales avec les cellules NK pourraient contribuer à l’amplification de la dysfonction endothéliale et favoriser la progression de la vasculopathie au cours de la ScS.