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Rejuvenating hepatic tumor microenvironment immunity with a phosphatidylserine-targeting small molecule drug conjugate - 03/06/22

Doi : 10.1016/j.biopha.2022.113084 
Kuan-Hsun Huang a, 1, Yu-Tzu Liu b, 1, Pei-Yun Pan a, Chen-Fu Lo a, Kuan-Liang Liu a, Teng-Kuang Yeh a, Li-Rung Huang b, , Lun K. Tsou a,
a Institute of Biotechnology and Pharmaceutical Research, National Health Research Institutes, Miaoli 35053, Taiwan, ROC 
b Institute of Molecular and Genomic Medicine, National Health Research Institutes, Miaoli 35053, Taiwan, ROC 

Corresponding authors.

Abstract

We report the design, synthesis and evaluation of a class of phosphatidylserine-targeting zinc (II) dipicolylamine drug conjugates and show that conjugate 16b elicits immune cell infiltration and remodels the “cold” hepatic tumor microenvironment to the inflamed “hot” tumor. Structure-property relationship study via linker modifications and subsequent pharmacokinetics profiling were carried out to improve the solubility and stability of the conjugates in vivo. In a spontaneous hepatocellular carcinoma mouse model, we showed that conjugate 16b exhibited better antitumor efficacy than sorafenib. In particular, significant increase of CD8+ T cell infiltration and granzyme B level was observed, providing insights in sensitizing tumors from intrinsic immune suppressive microenvironment. Evaluation of tumor inflammation-related mRNA expression profile revealed that conjugate 16b, through inductions of key gene expressions including STAT1, CXCL9, CCL5, and PD-L1, rejuvenated tumor microenvironment with enhancement in T cell-, macrophage-, NK cell-, chemokines and cytokines’- functions. Our study establishes that an apoptosis-targeting theranostic enables enrichment of multifaceted immune cells into the tumor mass, which provides potential therapeutic strategies in the combination with immune checkpoint blockade treatment.

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Graphical Abstract




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Highlights

Designing phosphatidylserine-targeting zinc (II) dipicolylamine drug conjugates.
Reducing hepatic tumor burden and increasing immune cells infiltration.
Remodeling of hepatic tumor microenvironment to inflamed “hot” tumor.

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Keywords : Zinc dipicolylamine, Small molecule drug conjugates, Phosphatidylserine, Inflammed tumor microenvironment


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