Identification et caractérisation moléculaire de deux nouvelles mutations de GNRHR chez deux familles avec retard pubertaire - 10/09/15
, J. Bouligand, Pr b, I.C. Nettore, Dr c, C. Flanagan, Dr d, A. Guiochon-Mantel, Pr b, R.P. Millar, Pr e, P.E. Macchia, Pr c, J. Young, Pr a
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Resumen |
Contexte |
La puberté humaine est déclenchée par la GnRH via son récepteur (GnRHR) s’il est fonctionnel.
Objectif |
Caractériser, in silico et in vitro, des mutations originales de GNRHR retrouvées chez des adolescentes avec retard pubertaire et gonadotrophines basses.
Résultats |
Les analyses génétiques familiales ont permis de retrouver chez les patientes les mutants homozygotes originaux c.806C>T (p.T269M) et c.869A>T (p.Y290F). Les analyses in silico par les logiciels de prédiction fonctionnelle SIFT et PolyPhen-2 indiquaient une perte de fonction. Pour le démontrer une analyse fonctionnelle in vitro des 2 mutants a été réalisée. L’analyse de la signalisation intracellulaire médiée par le récepteur muté T269M a montré une perturbation majeure (vs le GnRHR sauvage) : ainsi, la stimulation par la GnRH était incapable d’activer :
– l’accumulation d’inositol phosphate (IP) ;
– les éléments de réponse SRE-Luc ;
– ainsi que la phosphorylation de ERK1/2.
Il existait une perte de liaison de la GnRH marquée, alors que l’étude de localisation subcellulaire du récepteur muté T269M a montré qu’il était capable d’être adressé à la surface cellulaire (pas de misfolding). Concernant le deuxième mutant p.Y290F : la stimulation par GnRH montrait une certaine réponse en termes de transduction aussi bien de IP, SRE-Luc et la phosphorylation de ERK1/2. Une réduction de la liaison de la GnRH du récepteur p.Y290F a aussi été retrouvée alors que qu’il était aussi correctement adressé à la membrane.
Conclusion |
Les 2 mutations homozygotes de GNRHR ont été démontrées délétères et sont donc bien responsables du phénotype observé dans ces 2 familles.
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Vol 76 - N° 4
P. 317 - septembre 2015 Regresar al número
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