Le métabolisme des sphingolipides est régulé par plusieurs enzymes. Un déficit de l'activité d'une enzyme induit une accumulation de sphingolipides, définissant les sphingolipidoses qui sont des maladies génétiques rares. Leurs manifestations cliniques sont extrêmement diverses, dépendant du caractère total ou partiel du déficit et des fonctions spécifiques des lysosomes dans les différents types cellulaires. Toutes les sphingolipidoses sont transmises sur un mode autosomique récessif en dehors de la maladie de Fabry (liée à l'X). Ces maladies génétiques impactent la survie des patients. La maladie de Gaucher (MG), la plus fréquente des maladies de surcharge lysosomale, est une affection multisystémique due à un déficit du gène codant la glucocérébrosidase, responsable de l'accumulation du glucosylcéramide (glucocérébroside) dans le système phagocytaire mononucléaire, particulièrement le foie, la rate et la moelle osseuse. La MG est une affection cliniquement hétérogène, habituellement classée en non neurologique (MG type 1) et neurologique aiguë et chronique (type 2 et 3, respectivement). Les signes les plus fréquents sont l'hépatosplénomégalie, et/ou la thrombopénie, et les manifestations squelettiques, souvent les plus frappantes et responsables du handicap à long terme dans la MG de type 1. L'enzymothérapie substitutive a montré son efficacité, réduisant les douleurs osseuses et améliorant la densité minérale osseuse. La maladie de Fabry est due à un déficit de l'activité de l'α-galactosidase A. Les manifestations douloureuses neuropathiques et les troubles de la motilité intestinale sont dus à une neuropathie des petites fibres ; angiokératomes, dépôts cornéens et hypo-idrose sont des manifestations précoces fréquentes. À l'âge adulte, apparaît un dysfonctionnement des reins, du cœur et/ou du cerveau. Le diagnostic est souvent retardé ; les résultats de l'enzymothérapie substitutive sont plus favorables dans les phases précoces de la maladie. Le déficit en sphingomyélinase acide (DSMA), connu sous le nom de maladies de Niemann-Pick de type A et B, est une maladie de surcharge lysosomale, rare, progressive et souvent fatale, conduisant à une accumulation de sphingomyéline et autres lipides dans les tissus riches en cellules phagocytaires. La maladie de Farber est due un déficit de la céramidase acide et se manifeste par des phénotypes cliniques distincts. Les patients sans ou avec une atteinte neurologique modérée souffrent d'articulations progressivement déformées et de contractures, de nodules sous-cutanés périarticulaires, d'une voix rauque et finalement d'une insuffisance respiratoire pouvant conduire au décès.