Les virus cowpox et monkeypox sont principalement responsables de zoonoses endémiques en Eurasie (infection à cowpox), en Afrique et en Amérique du Nord (infection à monkeypox). Leur statut de maladie émergente a été illustré par l'épidémie à virus cowpox qui a touché la France et l'Allemagne en 2008-2009 ainsi que par l'augmentation du taux d'incidence d'infection à virus monkeypox depuis l'arrêt de la vaccination antivariolique. Si les lésions cutanées dues au virus cowpox sont généralement localisées sur le corps, se caractérisant par des vésicules comportant un centre nécrotique, des formes généralisées et graves sont possibles chez les patients immunodéprimés. En revanche, les manifestations cliniques consécutives à l'infection par le virus monkeypox ressemblent à celles dues au virus de la variole, avec une mortalité variant de 1 à 17 %. La transmission interhumaine est possible avec le virus monkeypox, contrairement au virus cowpox, ce qui accroît d'autant plus son importance en santé publique. Dans cette revue, la discussion porte sur la biologie, l'épidémiologie, la physiopathologie et les méthodes de diagnostic de ces orthopoxvirus, ainsi que sur les molécules antivirales et les candidats vaccins prometteurs. L'accent est également mis sur les méthodes prophylactiques actuellement efficaces.