L'intolérance musculaire à l'effort se traduit par des myalgies et des crampes à l'exercice, une fatigabilité et un déficit moteur à l'effort ou la claudication intermittente musculaire, une myoglobinurie et un gonflement musculaire témoins d'une rhabdomyolyse, éventuellement un syndrome de loge. Ces symptômes peuvent être déclenchés par des efforts d'intensité et de qualité variables. La démarche diagnostique est avant tout guidée par un interrogatoire et un examen clinique rigoureux. Les examens complémentaires recherchent de façon préférentielle une cause métabolique. La biopsie musculaire est souvent l'examen clé permettant de poser le diagnostic alors que les enzymes musculaires, l'ENMG et l'imagerie musculaire peuvent être normaux. Les explorations métaboliques comprenant l'épreuve d'effort de l'avant-bras, l'épreuve d'effort sur bicyclette ergométrique et la spectroscopie RMN du phosphore 31 permettent de guider les recherches. L'intolérance à l'effort survient lors d'un dysfonctionnement d'une des voies de dégradation des différents substrats énergétiques cellulaires. Les causes de l'intolérance à l'effort sont essentiellement liées à des mutations génétiques des gènes des enzymes et des protéines participant à ces différentes étapes. Parmi les glycogénoses, la maladie de McArdle ou déficit en myophosphorylase est la cause la plus fréquente d'intolérance à l'effort. Les troubles du métabolisme lipidique sont dominés par le déficit en CPT2. Les mitochondriopathies liées à des mutations de l'ADN nucléaire ou mitochondrial peuvent être responsables d'une intolérance à l'effort isolée ou associée à une atteinte multisystémique. Les dystrophies musculaires à présentation pseudométabolique constituent le principal diagnostic différentiel des myopathies métaboliques. D'autres syndromes, comme le déficit en AMP-déaminase sont de spécificité discutable.