L’hypogonadisme hypogonadotrope (HH) se définit par une absence de synthèse des stéroïdes sexuels secondaire à un défaut de libération des gonadotrophines hypophysaires. Ceci se traduit par un impubérisme plus ou moins sévère, se révélant le plus souvent dans l’enfance ou à l’adolescence. La génétique des HH fait intervenir de nombreux gènes. Cependant, des anomalies moléculaires ne sont identifiées que pour environ 30 % des patients. Le syndrome de Kallmann (SK) associe HH et anosmie. Six gènes ont été mis en cause (KAL1, FGFR1, FGF8, PROK2, PROKR2 et CHD7). Cependant, la génétique du SK est complexe, en raison de la variabilité du phénotype pour une même anomalie moléculaire, et de la fréquence de mutations hétérozygotes. La présence chez un même patient de mutations sur plusieurs de ces gènes (digénisme) pourrait expliquer cette variabilité.

Les HH familiaux sans anosmie sont de transmission autosomique récessive le plus souvent. Des anomalies moléculaires ont été identifiées sur plusieurs neuropeptides ou leurs récepteurs, tous impliqués dans l’axe gonadotrope : GNRHR, KISS1R/GPR54, neurokinine B (TAC3), TACR3 et GNRH1 (mais aussi PROK2, PROKR2 et CHD7). Des anomalies de la leptine et son récepteur sont également responsables d’HH.

Un nouvel élément régulateur négatif de l’axe a été récemment identifié chez l’homme : RFRP3, orthologue du GnIH (gonadotrophin inhibitory hormone) aviaire.

Les découvertes récentes sur ces neuropeptides ont fait passer notre compréhension de la physiologie de l’axe gonadotrope d’un modèle linéaire à un modèle en réseau autour du neurone à GnRH, élément central dans la régulation de l’axe gonadotrope.

Hypogonadotropic hypogonadism (HH) is defined by the absence of sex steroid synthesis associated with the lack of appropriate gonadotrophin secretion. This leads to a variable degree of impuberism, often diagnosed during childhood or adolescence. Genetics of HH involve many genes. However, molecular defects have been identified in only 30 % of patients.

Kallmann syndrome (KS) is defined by the association of HH and anosmia. Six genes are involved in KS (KAL1, FGFR1, FGF8, PROK2, PROKR2 and CHD7). However, genetics of KS is complex, because of the variability of the phenotype for a similar molecular defect. Otherwise, heterozygous anomalies are frequently described. Identification in the same patient of several mutations in some of these genes (digenism) could account for this variability. Autosomal recessive transmission is frequently observed in familial cases of HH without anosmia. Molecular alterations have been identified for several neuropeptides or their corresponding receptors, which are involved in the physiology of the gonadotropic axis : GNRHR, KISS1R/GPR54, neurokinin B (TAC3), TACR3 and GNRH1 (and PROK2, PROKR2 and CHD7). Anomalies of leptin or its receptor are also involved in HH cases.

A new negative regulating element has been recently identified in humans : RFRP3, which is ortholog of the avian GnIH (gonadotrophin inhibitory hormone).

Recent progress about these neuropeptides leads to a new model of comprehension of the gonadotropic axis physiology, from a linear model to a network model, which regulates the central element of regulation of the gonadotropic axis, represented by the GnRH neurons.