L’hypothalamus détecte les variations de glycémie et induit en réponse des adaptations métaboliques nécessaires à l’homéostasie glucidique, principalement via le système nerveux autonome. Récemment, nos travaux ont montré que cette détection nécessite la production d’espèces actives de l’oxygène d’origine mitochondriale (mEAOs) et que cette signalisation mEAOs implique la morphologie des mitochondries, elle-même contrôlée par la dynamique mitochondriale (en particulier la fission, via la protéine DRP1).

Dans ce contexte, notre objectif est d’étudier si une exposition courte à un régime gras et sucré (HFHS) est capable de modifier la sensibilité hypothalamique au glucose, et si oui, si cette modification implique la dynamique mitochondriale (notamment DRP1) et finalement, la signalisation mEAOs.

Les rats sont soumis à un régime HFHS (3 semaines) et comparés aux témoins sous régime standard. La sensibilité hypothalamique au glucose a été étudiée par deux approches, 1) in vivo, par une hyperglycémie uniquement cérébrale (glucose intra-carotidien) qui stimule le contrôle nerveux de la sécrétion d’insuine (dosage ELIS A), et 2) in vitro, par imagerie calcique en suivant l’activité des neurones hypothalamiques en réponse au glucose. L’implication de la dynamique mitochondriale a été évaluée en quantifiant l’adressage de DRP1 (fission) à la mitochondrie, ainsi que l’activité respiratoire des mitochondries par oxygraphie. La signalisation mEAOs a été mesurée par le biais de la sonde H2-DCFDA et par ampérométrie. Par ailleurs, plusieurs paramètres métaboliques et hormonaux (glycémie, insulinémie, leptinémie et ghrélinémie), ainsi que la prise alimentaire et le poids, ont été mesurés.

Les animaux exposés au régime HFHS présentent in vivo une diminution de la sécrétion d’insuline (P<0,05) en réponse à l’hyperglycémie cérébrale, associée, in vitro, à une diminution de la durée de la réponse calcique des neurones hypothalamiques lors du saut de glucose (P<0,05). Ce défaut de détection est associé à une diminution de la signalisation mEAOs (P<0,05) et un défaut d’adressage de DRP1 (fission) à la mitochondrie ((p=0,055, n=6, à compléter), alors que la quantité totale des protéines de fission et fusion n’est pas modifiée. Finalement, l’activité OXPHOS des mitochondries par oxy graphie montre principalement une forte diminution de la respiration en réponse aux substrats (glutamate+succinate, P<0,001 ; + ADP, P<0,05). Par ailleurs, pour les autres paramètres mesurés, seules la glycémie et la leptinémie sont significativement augmentées chez les HFHS.

Ces résultats suggèrent que les altérations de la dynamique mitochondriale, via un défaut d’adressage de DRP1 à la mitochondrie, pourraient être à l’origine du défaut de la détection hypothalamique du glucose, entraînant la cascade d’altérations observées. Les modifications de leptinémie pourraient interférées sur l’adressage de DRP1 par le glucose, en effet, la leptine est connue pour altérer la réponse des neurones hypothalamiques sensibles au glucose. Nous envisageons de développer cette piste et si l’une des cibles de la leptine était impliquée, de réverser au moins partiellement ce phénotype chez les animaux HFHS, par une approche de compensation (invalidation ou pharmacologie).