Objectifs : Le midazolam est utilisé pour l'induction de l'anesthésie, la sédation vigile et la sédation des patients dans les services de réanimation par voie intra-veineuse (IV) et chez des patients dans les unités de soins palliatifs par voie sous-cutanée (SC). L'objectif de l'étude est de déterminer la biodisponibilité absolue du midazolam par voie SC et sa pharmacocinétique chez des volontaires sains, jeunes et de sexe masculin.

Méthode : Dix-huit volontaires ont reçu une dose uniques de 0,1 mg.kg ^{– 1} midazolam par voie IV et SC, après une période de 7-15 jours sans traitement dans le cadre d'une étude randomisée croisée et ouverte. Des échantillons de sang ont été prélevés jusqu'à 12 h après l'injection. Les concentrations plasmatiques du midazolam et de ses deux métabolites, 1'-OHM et 4-OHM, ont été dosées en utilisant la méthode de chromatographie liquide haute performance – spectrométrie de masse (LOQ 0,5 ng.ml ^{– 1} pour chaque produit). Les constantes vitales, les paramètres cardiaques et l'oxymétrie ont été surveillés. La tolérance locale a été évaluée et les évènements indésirables ont également été notés.

Résultats : Par voie SC, le t _max et le C _max étaient respectivement de 0,51 ± 0,18 h et 127,8 ± 29,3 ng.ml ^{– 1} (moyenne ± d.s.). L'aire sous la courbe [ASC] (0, ∞) n'a montré aucune différence statistiquement significative entre les voies IV et SC. La biodisponibilité absolue moyenne (± d.s.) du midazolam SC est de 0,96 (± 0,14) (CI 0,84, 1,03). La demi-vie (t _1/2 ) moyenne (±d.s.) est similaire après injection SC (3,2 (± 1,0) h) et IV (2,9 (± 0,7) h), bien qu'une différence statistiquement significative ait été atteinte (P < 0,05). La clairance moyenne (CL) et le volume de distribution moyen (V) du midazolam IV sont respectivement de 4,4 ± 1,0 ml mn ^{– 1} kg ^{– 1} et 1,1 ± 0,2 1 kg ^{– 1} (moyenne ± d.s.). Les concentrations plasmatiques de 1'- OHM sont plus élevées que celles du 4-OHM. Quelques évènements indésirables bénins et transitoires ont été notés et il n'y a eu aucun effet clinique significatif lies à des modifications de l'ECG, la tension artérielle et les paramètres de laboratoire.

Conclusion : Cette étude démontre que le midazolam SC a une excellente biodisponibilité et que son administration par cette voie peut être préconisée lorsque la voie IV est inadéquate.

Objectives : Midazolam is administered intravenously for anesthesia premedication, hypnosedation, and sedation in intensive care patients and subcutaneously for sedation in palliative care patients. The purpose of this study was to determine the absolute bioavailabiilty of midazolam administered subcutaneously in healthy young male volunteers.

Methodes : Eighteen volunteers participated in a randomised open cross-over study. Midazolam (0.1 mg/kg) was administered intravenously and subcutaneously after a period of 7-15 days without medication. Blood samples were drawn 12 hours after injection. Plasma concentrations of midazolam and its two metabolites, 1'-OHM and 4-OHM, were assayed with high-performance liquid chromatography mass spectrometry (LOQ 0.5 ng/ml for each product). Cardiac parameters and oxymetry were recorded. Local tolerance was evaluated and adverse effects were noted.

Results : For subcutaneous administration, t _max and C _max were 0.51±0.18 hr and 127.8±29.3 ng/ml respectively (m±SEM). The area under the curve (0, ∞) did not demonstrate any significant difference between intravenous and subcutaneous administration. Mean absolute bioavailability of midazolam administered subcutaneously was 0.96±0.14 (CI 0.84-1.03) (m±SEM). Mean half life was similar after subcutaneous and intravenous injection (3.2/1.0h and 2.9±0.7h respectively) but the difference was significant (P <0.05). Mean clearance and mean distribution volume of intravenously administered midazolam were 4.4±1.0 min/kg and 1.1±0.2 l/kg respectively. Plasma concentrations of 1'-OHM were higher than those for 4-OHM. A few benign transient adverse effects were noted but no clinically significant effect related to ECG changes, blood pressure or laboratory results were observed.

Conclusion : This study demonstrates the excellent bioavailability of midazolam administered subcutaneously. Subcutaneous administration can be proposed when intravenous administration is inadequate.