Mutations activatrices de mTOR en mosaïque dans l’hypomélanose d’Ito avec mégalencéphalie - 27/11/15
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Groupe de recherche de la SFDP
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Résumé |
Introduction |
L’hypomélanose d’Ito (HI) est définie par une hypopigmentation suivant les lignes de Blaschko, isolée ou associée à des manifestations principalement neurologiques. Nous rapportons ici une anomalie génétique en mosaïque commune chez des patients atteints d’HI avec mégalencéphalie.
Matériel et méthodes |
Cinq enfants (3 filles, 2 garçons), sans antécédents familiaux, ayant des troubles pigmentaires et une mégalencéphalie ont été étudiés. Quatre avaient une hypopigmentation blaschko-linéaire, et un avait une mèche blanche avec hypochromie scapulaire en quadrant et hétérochromie irienne. Tous avaient une macrocrânie précoce (PC>3 DS) et un retard des acquisitions. La patiente princeps (P1) et 3 autres patients avaient une épilepsie sévère. L’IRM cérébrale montrait une mégalencéphalie diffuse ou unilatérale, sans anomalie de la gyration ni dysplasie corticale. Chez P1, un séquençage d’exome à haut débit à la recherche de variants de novo a été effectué sur ADN de biopsie cutanée, et comparé à l’ADN sanguin des parents. Chez les 4 autres patients, un séquençage ciblé sur ADN cutané a directement été effectué.
Résultats |
Le séquençage d’exome a identifié chez P1 une mutation activatrice du gène mTOR sur la peau, absente du sang et de l’ADN parental, représentant 29 % des allèles. Chacun des 4 autres patients était porteur d’une mutation mTOR différente sur ADN cutané, indétectable ou à un taux très faible dans le sang, confirmant leur nature post-zygotique. L’étude de la voie mTOR sur fibroblastes cutanés de P1 après déplétion en acides aminés a montré qu’elle était constitutivement activée avec phosphorylation de la S6-kinase et Akt. De ce fait un traitement par évérolimus, inhibiteur spécifique de mTOR, a été instauré mais interrompu en l’absence d’amélioration de l’épilepsie ou des fonctions cognitives.
Discussion |
Même si des anomalies chromosomiques en mosaïque avaient été rapportées dans l’HI, aucune anomalie génétique récurrente n’avait jusqu’ici été identifiée. Les mutations de mTOR étaient ici en mosaïque, ne touchant qu’une fraction des cellules. Leur rôle causal direct dans l’hypopigmentation est probable, l’activation de mTOR entraînant une diminution de la mélanogenèse par répression de MITF et des protéines qu’il active. Ce mécanisme rapproche l’HI de l’hypochromie de la sclérose tubéreuse, due à une inactivation de TSC1 et TSC2, protéines inhibitrices de mTOR. Les troubles neurologiques qui résultent probablement aussi de l’activation de mTOR sont théoriquement accessibles aux analogues de la rapamycine malgré l’échec de l’évérolimus chez notre patiente.
Conclusion |
L’hypomélanose d’Ito avec mégalencéphalie constitue une nouvelle affection en mosaïque touchant la voie de signalisation PI3K-Akt-mTOR. Nos résultats illustrent l’intérêt de l’individualisation de phénotypes homogènes d’affections en mosaïque et du séquençage à haut débit.
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.Mots clés : Mégalencéphalie, Mosaïque, Pigmentation
Plan
Vol 142 - N° 12S
P. S470-S471 - décembre 2015 Retour au numéroBienvenue sur EM-consulte, la référence des professionnels de santé.
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