Le foie joue un rôle majeur mais encore mal connu dans le risque de diabète de type 2 (DT2) dont l'héritabilité est en partie expliquée par des facteurs génétiques et épigénétiques. Notre projet a pour but d'identifier des variations de la méthylation de l'ADN associées au DT2 dans le tissu hépatique.

Nous avons analysé le méthylome et le transcriptome (puces Illumina) du tissu hépatique de 96 patientes DT2 et 96 normoglycémiques françaises appariées sur l'âge et l'indice de masse corporelle. Les participantes étaient des femmes obèses qui allaient subir une chirurgie bariatrique.

La méthylation globale, en considérant l'ensemble des sites analysés par la puce, n'était pas différente entre les patients DT2 et les individus contrôles. Cependant, l'étude site par site a pu mettre en évidence 389 marqueurs épigénétiques du DT2 dans le foie (p<1,2×10-7). Par la suite, les individus ont été catégorisés en quartiles sur la base d'un score de méthylation de l'ADN combinant l'effet cumulé des 389 sites. Nous avons observé une augmentation du risque de DT2 (multiplié par 6, p=4×10-8), de l'insulinorésistance sytémique (+60 %, p=8×10-4) et de la stéatose hépatique (+20 %, p=0,002) entre le quatrième et le premier quartile. D'autre part, l'analyse comparée du transcriptome a permis l'identification de six marqueurs épigénétiques associés à l'expression de cinq gènes jouant un rôle dans le métabolisme du glucose et des lipides. Enfin, nous avons pu montrer que ces modifications épigénétiques présentes dans le foie n'étaient pas retrouvées dans le sang total des mêmes individus.

Nous avons mis en évidence des marqueurs épigénétiques spécifiques du foie qui pourraient expliquer une partie des liens qui existent entre la stéatose, l'insulinorésistance et le développement du DT2 chez les obèses. Il est maintenant nécessaire d'établir si ces variations de la méthylation de l'ADN sont des causes ou des conséquences du DT2.