Le concept de l’origine développementale de la santé et des maladies (DOHaD) stipule qu’un environnement périnatal délétère prédispose la descendance à l’apparition de troubles métaboliques. En particulier, l’obésité maternelle, la surnutrition des nouveau-nés et la croissance postnatale accélérée sensibilisent la descendance à l’obésité. Le tissu adipeux blanc (TAB) constituerait une cible privilégiée de la programmation périnatale. Cependant, les mécanismes de programmation restent méconnus. Nous posons l’hypothèse qu’un environnement maternel obésogène modifierait l’activité enzymatique de la machinerie épigénétique lors de l’ontogenèse du TAB. Cela entraînerait la mise en place précoce d’empreintes épigénétiques au niveau de gènes clés impliqués dans la maturation du TAB conduisant à une modification de leur niveau d’expression. Le maintien de ces marques épigénétiques à l’âge adulte associé à des variations d’expression génique pourrait expliquer, en partie, la prédisposition de la descendance à l’adiposité.

Afin d’étudier les mécanismes sous-jacents à cette programmation, nous avons développé un modèle d’obésité maternelle chez le rat consistant en un régime obésogène (hyperlipidique hypercalorique, 60 % de lipides [kcal]) appliqué en période préconceptionnelle, pendant la gestation et la lactation. Les paramètres métaboliques, les caractéristiques histologiques et les analyses transcriptionnelles (qPCR) et épigénétiques (ChiP-qPCR) du TAB chez la descendance mâle sont mesurés à trois stades différents du développement chez des animaux âgés de 12 (P12) et 21 (P21) jours (période de lactation) et de 9 mois (âge adulte).

L’obésité maternelle ne modifie pas le poids de naissance mais accélère la croissance postnatale des nouveau-nés conduisant à un surpoids au sevrage. Ce surpoids développé au cours de la lactation (période clé du développement du TAB chez les rongeurs) est la conséquence d’une expansion rapide de ce tissu, caractérisé par une hyperplasie et une hypertrophie des adipocytes associées à des altérations de l’expression de gènes impliqués dans l’adipogenèse et la lipogenèse. La descendance mâle adulte issue de mère obèse conserve une masse de TAB plus importante avec des caractéristiques similaires. Dès P12, le TAB des ratons issus de mère obèse montrent des variations d’expression de PPARγ et de C/EBPα (gènes du développement adipocytaire) et de la leptine et de l’adiponectine (gènes de phénotype adipocytaire). Ces modifications transcriptionnelles sont corrélées à des altérations de l’expression d’enzymes de la machinerie épigénétique (HDAC1, DNMT1…). De plus, les promoteurs de ces gènes montrent un enrichissement différentiel en histones méthylés (H3K4me2, H3K9me2) et/ou acétylés (H4ac, H3ac) témoignant de la mise en place d’empreintes épigénétiques durant cette période. La cinétique de mise en place et l’étude des marques épigénétiques à l’âge adulte sont en cours d’investigation.

Nos résultats démontrent que la période de lactation est le siège de modifications histologiques, transcriptionnelles et épigénétiques chez la descendance de mère obèse reflétant un développement précoce et accéléré du TAB.