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Midkine downregulation increases the efficacy of quercetin on prostate cancer stem cell survival and migration through PI3K/AKT and MAPK/ERK pathway - 20/09/18

Doi : 10.1016/j.biopha.2018.08.061 
Suat Erdogan a, , Kader Turkekul a, Ilker Dibirdik b, Oguzhan Doganlar a, Zeynep B. Doganlar a, Ayhan Bilir c, Gulperi Oktem d
a Department of Medical Biology, School of Medicine, Trakya University, Balkan Campus, Edirne, Turkey 
b Department of Medical Biochemistry, School of Medicine, Trakya University, Balkan Campus, Edirne, Turkey 
c Department of Histology and Embryology, School of Medicine, Istanbul Aydin University, Istanbul, Turkey 
d Department of Histology and Embryology, School of Medicine, Ege University, Izmir, Turkey 

Corresponding author at: Medical Biology Department, School of Medicine, Trakya University, Balkan Campus, 22030, Edirne, Turkey.Medical Biology DepartmentSchool of MedicineTrakya UniversityBalkan CampusEdirne22030Turkey

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Abstract

Aims

To examine the functions of growth factor midkine (MK) and a flavonoid quercetin on survival, apoptosis and migration of prostate cancer (PCa) stem cells (CSCs).

Main methods

CD44+/CD133+ and CD44+ stem cells were isolated from PC3 and LNCaP cells, respectively by magnetic-activated cell sorting system. 3D cell culture was used to evaluate the ability of quercetin, MK siRNA, and the combination of both to inhibit spheroid formation, apoptosis and cell cycle arrest. Image-based cytometer, RT-qPCR, Western blotting and transwell migration assays were performed.

Key findings

Quercetin treatment for 24–72 h inhibited PC3 and CD44+/CD133+ stem cell proliferation in a time- and dose-dependent manner. Knockdown of endogenous MK expression significantly suppressed proliferation of CD44+/CD133+ and CD44+ cells as well as their parent cells. Co-administration of MK siRNA and quercetin reduced the cell survival, induced apoptosis and caused G1 phase cell cycle arrest more effectively than the individual therapy. Knockdown of MK significantly enhanced the inhibitory effect of quercetin on CD44+/CD133+ migration and spheroid formation. In addition, the combined therapy inhibited the phosphorylation of PI3K, AKT and ERK1/2, and reduced the protein expression of p38, ABCG2 and NF-κB.

Significance

Quercetin alone exhibited significant cytotoxic effects on CD44+/CD133+. MK plays an important role in the proliferation of CD44+/CD133+ and CD44+ cells in particular, and quercetin and MK-silencing therapy may be an important strategy in targeting CSCs that play a role in relapse, migration and drug resistance.

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Keywords : Quercetin, Prostate cancer stem cells, PC3, LNCaP, Midkine, Migration


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Vol 107

P. 793-805 - novembre 2018 Retour au numéro
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