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Prise en compte de l’hétérogénéité inter-centres et du biais de non-comparabilité avec un modèle à fragilité pour estimer la mortalité en excès dans les essais cliniques multicentriques - 19/04/19

Doi : 10.1016/j.respe.2019.03.093 
J. Goungounga a, , N. Grafféo b, H. Charvat c, R. Giorgi d
a Aix-Marseille Université, Inserm, IRD, SESSTIM, Marseille, France, Sciences économiques et sociales de la santé et traitement de l’information médicale, Marseille, France 
b Aix-Marseille Université, Inser, IRD, SESSTIM, ORS PACA, Sciences économiques et sociales de la santé et traitement de l’information médicale, Observatoire régional de la santé, Marseille, France 
c Epidemiology and Prevention Group, Center for Public Health Sciences, National Cancer Center, Tokyo, Japon 
d Aix-Marseille Université, Inserm, IRD, SESSTIM, Hôpital de la Timone, BioSTIC, Sciences économiques et sociales de la santé et traitement de l’information médicale, Marseille, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Introduction

La survie nette correspond à la survie que l’on observerait dans un monde hypothétique où le cancer étudié serait la seule cause possible de décès. Il s’agit d’un indicateur pertinent, notamment dans le cadre des essais multicentriques à long terme avec des patients qui survivent plus longtemps et qui sont plus âgés, car elle s’affranchit des autres causes de décès que le cancer étudié. L’estimation de la survie nette peut être obtenue en s’appuyant sur un modèle de mortalité en excès. Dans cette approche, on suppose que la mortalité observée est la résultante des forces de mortalité dues au cancer étudié et aux autres causes de décès. Cependant, la cause de décès étant souvent erronée ou inconnue, la force de mortalité due aux autres causes n’est pas directement accessible et est obtenue à partir des tables de mortalité de la population générale : cela correspond à faire l’hypothèse, dite de comparabilité, qu’en l’absence de cancer, la mortalité des patients serait comparable à celle de la population générale. Cependant, cette hypothèse est souvent invalide dans les essais, car les patients sont sélectionnés suivant des critères spécifiques impactant leur mortalité attendue et conduisant à un biais de non-comparabilité. Par ailleurs, des différences entre les centres de recrutement au niveau de facteurs observables ou non-observables peuvent impacter la survie nette. L’objectif de ce travail était de proposer un modèle de mortalité en excès prenant en compte la présence de biais de non-comparabilité et d’hétérogénéité inter-centres.

Méthodes

Nous avions proposé une extension du modèle de Cheuvart et al. qui, via un paramètre d’échelle, permet à la force de mortalité due aux autres causes des patients d’être proportionnelle à celle de la population générale (Goungounga et al., 2016). Pour prendre en compte l’hétérogénéité inter-centres, nous avons introduit dans ce modèle un terme de fragilité sur la mortalité en excès. Les performances de ce modèle ont été évaluées par une étude de simulation. Différents scenarii ont été considérés en faisant varier le nombre de centres (10 ; 20 ;50 ; 100) et d’individus par centre (100 ; 50 ;20 ;10), la magnitude de l’hétérogénéité inter-centres (0,25 ; 0,5 ;1) et celle du paramètre d’échelle (0,5 ; 1 ; 2 ; 4). Les performances du modèle ont été évaluées à 5, 10 et 15 ans. De plus nous avons utilisé ce modèle pour estimer la survie nette dans un essai multicentrique sur le cancer du sein, évaluant le bénéfice potentiel de la radiothérapie sur la mastectomie.

Résultats

Les simulations ont montré que le modèle proposé était très performant lorsque le nombre de centres et le nombre d’individus par centre étaient importants. Le modèle proposé restait robuste quelle que soit la magnitude du biais de non-comparabilité ou de l’hétérogénéité inter-centres. Dans l’application, nous avons estimé l’effet du paramètre d’échelle à 0,739 (IC95 %=[0,132 ; 1,263]) et l’erreur standard de l’hétérogénéité inter-centres à 0,131 (IC95 %=[0,024 ; 0,695]). La survie nette estimée à 10 ans était meilleure dans le groupe traitement (0,712 ; IC95 %=[0,643 ; 0,770]) par rapport au groupe contrôle (0,681 ; IC95 %=[0,617 ; 0,738]).

Conclusion

Nous recommandons le modèle proposé pour l’estimation de la survie nette dans les essais cliniques multicentriques.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Biais de non-comparabilité, Essai multicentrique, Fragilité, Survie nette, Table de mortalité


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