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Tutoriel d’un schéma adaptatif de phase II à bras unique pour les réponses binaires (approche bayésienne) – Application dans le cadre d’une thérapie ciblée associée à une immunothérapie sur les tumeurs solides - 19/04/19

Doi : 10.1016/j.respe.2019.03.025 
L. Regnaut a, , S. Cousin b, A. Italiano b, S. Mathoulin-Pélissier a, c, d, e, M. Pulido a, c, D. Dinart c, d, C. Bellera a, c, d
a Institut Bergonié, Comprehensive Cancer Center, Unité de recherche et d’épidémiologie cliniques, Bordeaux, France 
b Institut Bergonié, Comprehensive Cancer Center, Département d’oncologie médicale, Bordeaux, France 
c Inserm CIC-EC 14.01, Épidémiologie clinique, Bordeaux, France 
d Inserm, ISPED, Centre Inserm U1219 Bordeaux Population Health, Équipe EPICENE, Bordeaux, France 
e Université de Bordeaux, ISPED, Centre InsermU1219 Bordeaux Population Health, Équipe EPICENE, Bordeaux, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Introduction

L’objectif des essais cliniques de phase II est de confirmer l’activité clinique préliminaire d’un nouveau traitement. Contrairement aux schémas fréquentistes classiques utilisés pour ce type d’essai (Fleming, Simon, Gehan), S Zohar [1] a introduit une approche bayésienne permettant de gérer les inclusions de façon dynamique. À chaque analyse intermédiaire fixée, une probabilité prédictive cumulée a posteriori d’arrêt pour efficacité ou inefficacité du traitement est estimée à partir des observations recueillies et du modèle bêta-binomial utilisé. Nous présentons ici les analyses des caractéristiques opérationnelles (risque α, puissance 1-β, taille d’échantillon n) qui nous ont permis de fixer les composantes du modèle bêta-binomial.

Méthodes

Nous nous appuierons sur quatre essais de phase II évaluant l’activité anti-tumorale d’une combinaison « thérapie ciblée-immunothérapie » pour des tumeurs solides. Le critère principal utilisé évalue le taux de réponses objectives sous traitement. Celui-ci pouvant être décomposé de manière déterministe par un nombre de succès et d’échecs (les paramètres a et b respectifs de la loi bêta), un modèle bêta-binomial est appliqué. Dans un contexte bayésien, la première étape de la mise en œuvre d’un essai consiste à définir la distribution bêta a priori de la probabilité de réponse, le nombre minimal et maximal de patients à inclure, le nombre d’analyses à réaliser et les règles d’arrêt de l’étude. Puis, au fur et à mesure des inclusions, la probabilité prédictive cumulée a posteriori est estimée et soumise aux règles d’arrêt pour décider de la poursuite ou non des inclusions. Enfin, des analyses de simulation approfondies ont été réalisées afin d’évaluer les caractéristiques opérationnelles du modèle choisi.

Résultats

La distribution a priori non-informative B(1 ;1) donne des propriétés statistiques acceptables (α=1,9 %, 1-β=70,9 %, n=33 patients) et meilleures que celles de la distribution a priori sceptique B(0,19 ;3,56) (α=10,9 %, 1-β=62,9 %, n=33 patients) ou celles de la distribution a priori enthousiaste B(3 ;12) (α=1,4 %, 1-β=63,7 %, n=38 patients). Au regard des caractéristiques opérationnelles, et en l’absence d’hypothèse forte sur le taux de réponses objectives, le prior non-informatif B(1 ;1) a été choisi pour la suite de l’étude. Puis, le seuil des règles d’arrêt a été fixé à 80 % car les caractéristiques opérationnelles sont meilleures et la taille d’échantillon moyenne est plus faible que s’il était fixé à des proportions plus élevées.

Conclusion

L’approche bayésienne est une alternative intéressante par rapport aux schémas standards. En réévaluant la distribution a posteriori du taux de réponse tout au long de l’essai et en réduisant le nombre d’inclusions par rapport à la limite maximale (n=50), elle permet de maintenir une certaine flexibilité sur les données collectées. Le modèle bêta-binomial est pertinent pour des essais évaluant des taux de réponses, un critère de jugement fréquemment utilisé dans les phases II. En contrepartie, cette approche impose une réactivité forte pour disposer des données (monitoring, data management) et une collaboration étroite des différents acteurs de l’essai. Par la suite, un tutoriel de la mise en œuvre du schéma sera développé et les premiers résultats seront présentés.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Schéma adaptatif, Approche bayésienne, Probabilité prédictive, Modèle bêta-binomial, Simulations


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Vol 67 - N° S3

P. S152 - mai 2019 Retour au numéro
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