Le syndrome de Phelan-McDermid (SPM) est un trouble neurodéveloppemental rare et complexe caractérisé par un retard global de développement, une grave altération de la parole, une déficience intellectuelle, et un risque accru de troubles du spectre autistique (TSA). Le SPM est causée par une délétion hétérozygote du chromosome 22q13.3. Parmi les gènes de la région délétée est SHANK3, qui code pour une protéine de la densité post-synaptique. Les mutations délétères dans SHANK3 ont été associées aux TSA associés à la déficienceAutisme, mRNA translation, lithium, Syndrome de Phelan-McDermid, 22q13 intellectuelle non-syndromique et sont considérés comme étant impliqués dans les anomalies cognitives chez les patients SPM. Basé sur une méta-analyse récente, les mutations dans SHANK3 sont présentes dans 0,69 % des patients atteints de TSA et jusqu’à 2,12 % des cas avec déficience intellectuelle modérée à profonde.

Nous avons initialement sélectionné 250 composés pharmacologiques, dont certains référencés comme approuvé par la FDA, pour leur capacité potentielle à augmenter la transcription de SHANK3 dans les neurones glutamatergiques différenciés à partir de cellules souches embryonnaires humaines. Parmi eux, quatre composés sont apparus comme permettant d’augmenter significativement le niveau de ARNm SHANK3 et de la protéine et, par conséquent, augmenter le SHANK3 au niveau des synapses glutamatergiques en augmentant la transmission glutamatergique (Benchoua et al in review). Nous avons ensuite généré des cellules souches pluripotentes induites (IPSc) à partir de quatre individus atteints de TSA avec des mutations ponctuelles délétères dans SHANK3. Nous avons validé que l’efficacité de ces composés étaient robustes dans les différents contextes génétiques des patients et indépendant du type de mutation SHANK3.

Un des composés identifié est le carbonate de lithium (Li +), un médicament ayant une longue histoire en terme d’efficacité clinique dans le trouble bipolaire, mais aussi un médicament avec de nouvelles perspectives dans les maladies neurodégénératives ou le syndrome du X fragile. Prescrit chez une jeune fille de 17 ans atteinte de TSA portant une mutation frameshift dans SHANK3, nous avons observé une amélioration significative de sa capacité à communiquer, de sa motivation sociale et de sa capacité à partager ses émotions (diminution du score total à la Social Responsivness Scale après 3 mois de traitement). Ainsi nous faisons l’hypothèse que le carbonate de lithium (Li +), identifié par screening sur les IPSc, pourrait représenter un nouveau traitement pour le déficit de communication sociale chez les patients atteints de mutations délétères dans SHANK3.