La macrodactylie est une malformation congénitale rare, caractérisée par une hypertrophie d’un ou de plusieurs doigts et/ou orteils. Elle s’intègre dans le groupe hétérogène des syndromes d’hypercroissance tissulaire, causés par une mutation gain de fonction en mosaïque de gènes de la voie PI3K/AKT/mTOR. Nous présentons l’identification d’une mutation en mosaïque du gène PIK3CA chez un patient avec une macrodactylie isolée.

Un homme de 39 ans consultait pour conseil génétique concernant une macrodactylie congénitale. À l’examen clinique, il existait une hypertrophie des 2^e et 3^e orteils du pied droit associée à une hypertrophie lipomateuse de l’avant-pied. Le reste de l’examen était normal et il n’y avait pas d’histoire familiale particulière. La biopsie du 2^e orteil montrait une fibrose dermique profonde et l’IRM une hypertrophie osseuse et des parties molles des 2^e et 3^e orteils droits.

Une analyse génétique par séquençage nouvelle génération (NGS) était faite pour les gènes PTEN, AKT1 et PI3KCA sur le sang, le derme, l’épiderme et une culture de fibroblastes obtenus à partir d’une biopsie cutanée prélevée sur la pulpe du deuxième orteil.

La recherche de mutation de PIK3CA, de PTEN, d’AKT1, ainsi que de grands réarrangements de PTEN dans le sang était négative. Une mutation en mosaïque était trouvée dans le codon 1047 de l’exon 21 du gène PIK3CA (c.3140A>T, p.His1047Leu) dans le derme et la culture de fibroblastes, à des taux de mutation de 23 % et 49 % respectivement, et absente de l’épiderme.

Les mutations post-zygotiques du gène PIK3CA codant pour la phosphatidylinositol 3-kinase sont responsables du syndrome PROS (PIK3CA-related overgrowth spectrum), une entité regroupant des syndromes hypertrophiques au phénotype extrêmement varié et partiellement chevauchants (FAO, HME, MCAP, CLOVES). Une trentaine de mutations différentes ont été identifiées dans le PROS et les points chauds de mutation sont les acides aminés 542, 545 et enfin 1047, comme chez notre patient. Nous avons identifié une mutation H1047L à un niveau élevé (49 %) dans les fibroblastes, matériel rarement utilisé pour l’analyse moléculaire. Celle-ci est habituellement faite sur du tissu adipeux, du tissu nerveux ou de la peau totale, prélevés en peropératoire. Sur le plan thérapeutique, un inhibiteur de la PI3K, l’alpelisib, a été récemment utilisé dans des formes sévères pédiatriques de PROS avec une bonne efficacité sur les lésions d’hypertrophie tissulaire. Ce traitement est disponible en ATU depuis mars 2020.

En conclusion, nous rapportons une macrodactylie isolée en lien avec la mutation H1047R du gène PIK3CA. L’identification moléculaire des syndromes d’hypercroissance tissulaire est désormais nécessaire afin que les patients puissent bénéficier dans les formes sévères de nouveaux traitements ciblant la PI3K.