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Are we correctly treating invasive candidiasis under continuous renal replacement therapy with echinocandins? Preliminary in vitro assessment - 24/03/21

Doi : 10.1016/j.accpm.2020.01.007 
Frederic J. Baud a, b, , Vincent Jullien c, d, Philippe-Henri Secrétan e, f, Pascal Houzé a, g, Lionel Lamhaut a, f
a Adult Intensive Care Unit, Department of Anaesthesiology–SAMU de Paris, University hospital Necker, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 149-161, rue de Sèvres, 75015 Paris, France 
b EA7323 Evaluation of therapeutics and pharmacology in perinatality and paediatrics, université Paris Descartes, hôpitaux universitaires Cochin–Broca–Hôtel Dieu, Site Tarnier, 75006 Paris, France 
c University Paris 13, groupe hospitalier Paris Seine-Saint-Denis, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 93000 Bobigny, France 
d Molecular Mycology Unit-CNRS UMR 2000, Pasteur Institute, 75015 Paris, France 
e University of Paris-Sud, Laboratory “Matériaux et Santé” EA 401, 5, rue Jean-Baptiste-Clément, 92296 Châtenay-Malabry, France 
f Department of Pharmacy, hôpital Necker, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France 
g UMR 8258 - U1022, Faculty of pharmacy, 75006 Paris, France 

Corresponding author at: Adult Intensive Care Unit, Department of Anaesthesiology–SAMU de Paris, University hospital Necker, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 149-161, rue de Sèvres, 75015 Paris, France.Adult Intensive Care Unit, Department of Anaesthesiology–SAMU de Paris, University hospital Necker, Assistance publique–Hôpitaux de Paris149-161, rue de SèvresParis75015France

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Abstract

There is major concern regarding the pharmacokinetics of drugs under continuous renal replacement therapy (CRRT), including anti-infectious agents and more especially antifungal agents. From a regulatory viewpoint, only dialysis and filtration are considered meanwhile there is growing evidence that adsorption may also significantly alter the pharmacokinetics of anti-infectious agents. Adsorption results from a complex drug-filter interaction and might be considered an unexpected adverse effect induced by CRRT. Measurement of total plasma concentrations instead of the unbound, free, active concentrations in in vitro as well as in clinical studies hides this major adverse effect, which may jeopardise the therapeutic effect and even result in treatment failure. Noteworthy, minimal inhibitory concentrations (MIC) of anti-infectious agents are performed using solid and liquid medium without proteins testing only the antimicrobial activity of the free fraction of drugs. In a new in vitro model using crystalloid solution instead of blood, we report data supporting the assumption that the assessment of the disposition of the free fraction of caspofungin and micafungin unveils adverse effects of ST150® filter, which might eventually result in non-detectable drug concentrations and treatment failure. From a technical viewpoint, we conclude the measurement of the free fraction of drugs that largely bound to plasma proteins, including caspofungin and micafungin, should be considered instead of total plasma concentrations to assess all effects induced by filters used in CRRT.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Caspofungin, Micafungin, Haemofiltration, Protein binding, Adsorption, Adverse drug event.

Abbreviations : ICU, PK, CRRT, CC, LLOQ, MIC


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