L'arrivée de l'immunothérapie a marqué un tournant dans la prise en charge des cancers et a modifié le pronostic des patients traités pour un cancer de stade avancé ou métastatique dans plusieurs localisations. A partir d'un certain délai après le début du traitement, le terme « Bénéfice à long terme » est employé et il est envisagé que le patient est « fonctionnellement guéri » avec une probabilité de plus en plus élevée. Il apparaît pertinent du point de vue du patient et du clinicien de définir à partir de quel délai le terme « fonctionnellement guéri » peut être employé. Pour répondre à cette question, un parallèle peut être réalisé avec une approche en deux étapes qui avait été proposée pour optimiser la durée maximale du suivi chez les patientes traitées pour un cancer du sein de stade précoce (Mould et al., Physics in Medicine and Biology 2004). L'objectif de notre étude est d'adapter cette approche dans le contexte de l'immunothérapie à l'aide des modèles paramétriques flexibles de survie avec un taux de guérison (FPCM) (Filleron et al., JAMA Network Open 2021) et de l'appliquer aux données individuelles reconstruites de l'essai Checkmate-067.

L'essai Checkmate-067 est un essai randomisé de phase III évaluant l'efficacité du nivolumab seul ou en combinaison avec l'ipilimumab par rapport à l'ipilimumab en première ligne de traitement chez des patients en première ligne de traitement pour un mélanome métastatique. Les courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression issues de la publication présentant les données à long terme (Wolchok et al., Journal of Clinical Oncology 2022) ont été digitalisées avec le logiciel Webplotdigitizer. Les données individuelles ont été reconstruites à l'aide de l'algorithme de Guyot et al. (Guyot et al., BMC Medical Research Methodology 2012) et la qualité de la reconstruction a été évaluée à l'aide de différents indicateurs. La stratégie suivante a été appliquée à chaque bras de traitement (1) Identification des modèles de Royston-Parmar (RP) et FPCM qui ajustent le mieux les données à l'aide du critère BIC (2) Vérification graphique de l'hypothèse de guérison (3) Déterminer le délai pour minimiser la proportion de patients qui auront un événement après ce délai.

Pour chaque bras de traitement, les modèles de RP et FPCM donnent des résultats similaires en terme d'ajustement en particulier sur les queues des distributions. Avec le FPCM, le taux de bénéfice à long terme est estimé à 10.55% (95%CI=[7.27 ; 14.51]) pour l'ipilimumab, 28.87% (95%CI=[23.26 ; 34.69]) pour le nivolumab et 35.20% (95%CI=[29.20 ; 41.25]) pour la combinaison. Le délai pour lequel 1% (resp. 3% ; 5%) des patients seraient définis comme fonctionnellement guéris à tort est 28 mois (resp. 18 ; 14) pour l'ipilimumab, 43 mois (resp. 32 ; 26) pour le nivolumab et 45 mois (resp. 34 ; 28) pour la combinaison.

L'approche statistique présentée dans cette étude permet de définir un délai minimum à partir duquel le terme de guérison fonctionnelle peut être utilisé. Cette approche nécessite de définir une valeur seuil acceptable et cliniquement pertinente de la proportion maximale de patients définie à tort comme fonctionnellement guérie. Elle permet de mesurer un bénéfice centré sur le patient et de répondre à la question « Comme je n'ai pas progressé à « m » mois suis-je considéré comme « fonctionnellement guéri » ? ». Elle pourrait également permettre d'obtenir des pistes de recherches concernant l'optimisation de la durée du traitement.

Mots clés Immunothérapie ; Guérison fonctionnelle ; Modèle flexible paramétrique avec taux de guérison ; Royston-Parmar

Déclaration de liens d'intérêts Les auteurs n'ont pas précisé leurs éventuels liens d'intérêts