La myosite induite par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICP) est une toxicité rare et grave dont la physiopathologie est partiellement connue. Les ICP sont utilisés en oncologie pour restaurer l’immunité antitumorale en levant l’inhibition de l’activité cytotoxique des lymphocytes T CD8+. L’objectif de ce travail est d’étudier les mécanismes physiopathologiques intratissulaires impliqués dans la survenue des dommages musculaires dans les myosites induites par ICP.

Dix biopsies musculaires réalisées à visée diagnostique (n=5 myosites induites par ICP et n=5 contrôles sains) ont été étudiées en transcriptomique spatiale (Visium, 10x Genomics). Quatre biopsies musculaires ont été étudiées en transcriptomique en cellule unique après digestion enzymatique et mécanique du tissu et tri des cellules CD45+. Une validation des populations immunitaires intratissulaires a été faite par immunofluorescence et cytométrie de flux. Enfin, des expériences in vitro de stimulation par ICP ont été réalisées sur des infiltrats inflammatoires issus de biopsies musculaires (n=8 myosites induites par ICP).

Les analyses transcriptomiques in situ et unicellulaires de patients atteints de myosite ont permis d’identifier des populations lymphocytaires T CD4+ et CD8+ cytotoxiques contribuant aux dommages musculaires des myosites induites par ICP. En particulier, une population lymphocytaire T CD8+ résidente mémoire (CD69+ CD103+) a été mise en évidence en analyse transcriptomique et confirmée par immunofluorescence et par cytométrie de flux. Connues comme des cellules importantes pour l’immunosurveillance des sites muqueux, ces cellules expriment des points de contrôle immunitaire et sont productrices d’IFNγ et des molécules cytotoxiques (granzyme B, perforine), ce qui suggère leur rôle potentiel en tant que déclencheur de la toxicité. L’exposition in vitro des T CD8+ musculaires à un traitement par ICP induit une augmentation de leur cytotoxicité. De plus, ces cellules T CD8+ résidentes mémoires sont présentes plusieurs mois après la résolution de la myosite et également au sein du tissu musculaire sain.

Ces travaux soulignent l’importance des lymphocytes T résidents mémoires dans la survenue de la myosite induite par les ICP, ce qui ouvre la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques. Au-delà de cette situation pathologique, la découverte de T CD8+ résidents mémoires dans le muscle normal soulève la question de leur implication dans l’homéostasie tissulaire et ouvre des perspectives dans de nombreux domaines impliquant le muscle tels que la régénération musculaire, la thérapie génique musculaire ou les vaccins.