La première ligne de traitement des patients atteints de mélanome métastatique muté BRAF v600 est l’immunothérapie (IT). Toutefois, dans certaines situations d’urgence thérapeutique, il est proposé de débuter une thérapie ciblée (TC). Les principales limites de cette stratégie sont d’une part les réponses limitées dans le temps à la TC et d’autre part une moindre efficacité de l’IT en 2^e ligne. Ainsi, trois essais ont évalué la bithérapie (IT+TC) introduite de manière synchrone : COMBI-I, Keynote et IMspire 150. Dans ces 3 essais négatifs, la combinaison était plus toxique sans bénéfice supplémentaire en survie (PFS et OS).

Les patients traités par une combinaison IT+TC ont été recrutés via Melbase et divisés en 2 groupes : TC avec introduction d’une IT <3 mois après le début de la TC et TC avec introduction d’une IT >3 mois après le début de la TC. Les données d’efficacité (RECIST, PFS, OS) et de tolérance (CTCAE 4) sont recueillis de manière prospective dans MelBase.

Évaluation de la toxicité (objectif principal) et de l’efficacité (secondaire) de la combinaison IT+TC introduite de manière séquentielle.

Au total 55 patients étaient inclus et répartis en deux groupes : ajout de l’IT avant M3 (n=24) ou après M3 (n=31). Les 2 groupes étaient comparables avec notamment : 100 % de stade M1c, métastases cérébrales pour 67,3 %. L’IT était toujours une monothérapie anti-PD1. Aucune toxicité de grade 5 n’était observée et seules 3 toxicités de grade 4 étaient recensées. Une toxicité de grade 3 était observée dans le groupe 1 contre 9 dans le groupe 2. Les toxicités de grades 1 et 2 étaient plus fréquentes avec respectivement 11 et 24 patients dans les groupes 1 et 2. Une réponse objective était observée chez 65,5 % des patients (n=10, groupe 1 et n=26, groupe 2) avec un taux de contrôle de la maladie de près de 100 % dans le groupe 2.

La meilleure stratégie de traitement chez les patients atteints de mélanome métastatique symptomatique avec urgence thérapeutique n’est pas claire. Un traitement séquentiel par thérapie ciblée 2 à 3 mois avec un relais précoce avant progression pour une IT par ipilimumab et nivolumab semble être une bonne option. Cette stratégie peut toutefois se compliquer de phénomènes de rebond avec aggravation brutale de la maladie ne permettant pas la réalisation de la double IT. Dans ce contexte, l’introduction d’une IT sans arrêt de la TC se discute. Il semblerait dans notre cohorte que le délai d’introduction de l’IT ne modifie pas la tolérance avec toutefois une impression de majoration de la toxicité et de l’efficacité dans le groupe 2 >3 mois. Cette étude présente des limites, notamment les faibles effectifs ne permettant pas de conclure statistiquement à la question posée.

Une combinaison IT+TC est parfois nécessaire chez les patients les plus graves. Dans cette situation, la séquence optimale d’introduction des traitements n’est pas actuellement établie. Contrairement à notre hypothèse initiale une introduction synchrone n’est pas plus toxique qu’une introduction différée de l’anti-PD1 avec dans les 2 cas des données d’efficacité intéressantes.