Les myosites auto-immunes sont un groupe hétérogène de myopathies acquises engageant le pronostic fonctionnel. Elles sont divisées en 5 sous-groupes de pathologies différentes : les dermatomyosites (DM), le syndrome des anti-synthétases (ASYS), les myosites à inclusions (IBM), les myosites nécrosantes auto-immunes (IMNM) et les myosites secondaires aux inhibiteurs de checkpoint (ICI), ayant chacune leurs caractéristiques phénotypiques mais aussi transcriptomiques. Ces signatures transcriptomiques semblent cependant être principalement portées par les cellules immunitaires ce qui ne rend pas compte de l’ensemble de leur physiopathologie. En effet, il existe une importante discordance entre la sévérité du déficit musculaire et la rareté des lésions des fibres musculaires. Ainsi, il existe probablement des modifications fonctionnelles des fibres d’aspect “normal” médiées par le micro-environnement inflammatoire. Notre objectif est donc de décrire les modifications de l’état des fibres musculaires au sein du micro-environnement inflammatoire au cours des myosites auto-immunes.

Nous avons réalisé des analyses de transcriptomique spatiale sur des biopsies musculaires afin de corréler les informations spatiales et celles de RNAseq. Celles-ci sont obtenues à partir de l’information transcriptomique contenue au sein de puits/spots de 50 μm (pouvant contenir entre 1 et 10 cellules), répartis sur l’ensemble du tissu.

Pour cette étude, 30 patients ont été inclus afin de représenter les différents sous-groupes de myosites, ainsi que 7 sujets sains. Les données de transcriptomique spatiale ont retrouvé les signatures des principaux types cellulaires présents physiologiquement dans le tissu musculaire dont les fibres musculaires rapides (MYH1+ ou MYH2+) et lentes (MYH7+) mais aussi les types cellulaires non musculaires constituant le micro-environnement inflammatoire (fibroblastes, macrophages, lymphocytes) dont la composition variait selon le sous-groupe. L’analyse spatiale des marqueurs physiologiques musculaires (MYH1, MYH2, MYH7) a révélé une modification de l’expression de ces marqueurs en fonction de leur localisation au sein ou à proximité des clusters inflammatoires. D’autre part, l’analyse a également retrouvé la présence de fibres musculaires “stressées” ou “non homéostatiques” caractérisées par l’expression de marqueurs de stress cellulaire (ex : ANKRD1, ANKRD2, XIRP1, XIRP2, FOS/JUN), dont la répartition dépendait du type de myosites. De plus, il existait une organisation spatiale de ces fibres “non homéostatiques” qui dépendait de celle du micro-environnement inflammatoire. Par exemple, au cours des myosites secondaires aux ICI, on pouvait décrire la présence d’infiltrats de macrophages pathologiques SPP1+ au contact de fibres en régénération (MYH3 + ), elles-mêmes au contact de manière excentrique avec des fibres “non homéostatiques” puis des fibres “homéostatiques”. D’autre part, certains marqueurs de stress musculaire étaient plus fréquemment exprimés dans les zones inflammatoires (ANKRD1, FOS/JUN), tandis que d’autres marqueurs comme ANKRD2 ou XIRP2 étaient plus fortement exprimés en périphérie et à distance de l’infiltrat démontrant ainsi une variation du stress inflammatoire plus diffuse au sein du tissu musculaire.

À l’échelle des fibres musculaires, malgré un aspect “normal”, il existe donc des modifications transcriptomiques dont les caractéristiques dépendent à la fois du micro-environnement inflammatoire mais aussi du type de myosite auto-immune. Ces changements permettent d’apporter des éléments supplémentaires en faveur d’un dysfonctionnement plus globale de la fibre musculaire au cours de ces pathologies, pouvant expliquer la discordance clinico-histologique. Des validations protéomiques et des analyses in vitro sont nécessaires pour préciser ces résultats afin de définir de nouvelles cibles diagnostiques et/ou thérapeutiques.