L’apolipoprotéine E (ApoE) est une glycoproteins clé du métabolisme lipidique cérébral, jouant un rôle déterminant dans la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer (MA). Parmi ses trois isoformes principales – ApoE2, ApoE3 et ApoE4 –, l’allèle ε 4 constitue le principal facteur de risque génétique connu de la MA sporadique. Les porteurs de l’allèle ε 4 présentent un risque accru et une apparition plus précoce de la maladie. Sur le plan mécanistique, l’ApoE4 influence la clairance du peptide amyloïde β (Aβ), favorisant son accumulation et la formation de plaques séniles. Elle est également impliquée dans la dysfonction synaptique, la neuro-inflammation, et la déstabilisation du cytosquelette neuronal via la phosphorylation anormale de la protéine Tau. À l’inverse, l’ApoE2 exerce un effet protecteur potentiel, probablement par une meilleure régulation du métabolisme lipidique cérébral et une clairance accrue d’Aβ. Les avancées récentes, notamment l’approbation européenne du lecanemab (Leqembi®), confirment la pertinence des approches ciblant la cascade amyloïde. Cependant, les différences de réponse selon le génotype APOE soulignent la nécessité d’une médecine de précision. Cet article examine les mécanismes moléculaires reliant l’ApoE à la pathologie amyloïde et Tau, et discute des nouvelles perspectives thérapeutiques intégrant les traitements anti-Aβ et les stratégies de modulation d’ApoE.

Apolipoprotein E (ApoE) is a key glycoprotein in cerebral lipid metabolism, playing a crucial role in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD). Among its three main isoforms – ApoE2, ApoE3, and ApoE4– the ε 4 allele is the principal known genetic risk factor for sporadic AD. Carriers of the ε 4 allele have an increased risk and an earlier onaset of the disease. Mechanistically, ApoE4 influences the clearance of amyloid-beta (Aβ) peptide, promoting its accumulation and the formation of senile plaques and is implicated in synaptic dysfunction, neuroinflammation, and destabilization of the neuronal cytoskeleton via abnormal phosphorylation of the Tau protein. Conversely, ApoE2 exerts a potential protective effect, likely through enhanced regulation of cerebral lipid metabolism and increased Aβ clearance. Recent advances, notably the European approval of lecanemab (Leqembi®), confirm the relevance of approaches targeting the amyloid cascade. However, differences in response according to ApoE genotype underscore the need for precision medicine. This article examines the molecular mechanisms linking ApoE to amyloid and Tau pathology and discusses new therapeutic perspectives integrating anti-Aβ therapies and ApoE modulation strategies.