L’hémophilie A, un trouble hémorragique grave résultant d’un déficit fonctionnel en facteur VIII (FVIII) de la coagulation, a principalement été traitée par traitement prophylactique de substitution en FVIII. Bien qu’efficaces, cette approche est limitée par les perfusions intraveineuses fréquentes et par le risque de développement d’anticorps inhibiteurs chez 20 à 30 % des patients gravement atteints. Cette revue décrit le développement des stratégies thérapeutiques indépendantes du FVIII, en mettant l’accent sur les approches à base d’anticorps qui ont fondamentalement remodelé la prise en charge clinique de l’hémophilie A. La « première révolution » a été l’avènement des anticorps bispécifiques de remplacement du FVIII activé (FVIIIa) avec en tête l’emicizumab. L’emicizumab, imite la fonction de cofacteur du FVIIIa, tout en combinant une administration sous-cutanée et demi-vie longue. Son succès clinique a conduit au développement de variantes plus efficaces, telles que le NXT007 et le Mim8. Parallèlement, des anticorps monoclonaux conventionnels (concizumab et marstacimab) ont également été développés. Ils rétablissent l’hémostase en inhibant l’inhibiteur de la voie tissulaire (TFPI), un anticoagulant naturel. Ces deux anticorps sont efficaces pour l’hémophilie A et B, quel que soit le statut inhibiteur. Enfin, la « nouvelle révolution » concerne les anticorps à domaine unique ( nanobodies ) dérivés de camélidés, en particulier Inno8, un nanobody bispécifique biodisponible par voie orale actuellement en essai clinique. Inno8 promet d’offrir une protection similaire à celle de l’emicizumab avec la commodité d’une administration orale quotidienne.

Hemophilia A, a severe bleeding disorder resulting from a functional deficiency in coagulation factor VIII (FVIII), has mainly been treated with prophylactic FVIII replacement therapy. Although effective, this approach is limited by frequent intravenous infusions and the risk of developing inhibitory antibodies in 20 to 30% of severely affected patients. This review describes the development of FVIII-independent therapeutic strategies, focusing on antibody-based approaches that have fundamentally reshaped the clinical management of hemophilia A. The “first revolution” was the advent of bispecific antibodies that replace activated FVIII (FVIIIa), initiated by emicizumab. Emicizumab mimics the cofactor function of FVIIIa, and has the advantage that it combines subcutaneous administration with a long half-life. Its clinical success has led to the development of more effective variants, such as NXT007 and Mim8. Also conventional monoclonal antibodies (concizumab and marstacimab) have been developed. They restore hemostasis by inhibiting tissue factor pathway inhibitor (TFPI), a natural anticoagulant. Both antibodies are effective for hemophilia A and B, regardless of inhibitor status. Finally, the “new revolution” concerns single-domain antibodies (nanobodies) derived from camelids, with particular reference to Inno8, an orally bioavailable bispecific nanobody currently in clinical trials. Inno8 promises to offer protection similar to that of emicizumab with the convenience of daily oral administration.