La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie respiratoire chronique et irréversible, caractérisée par une altération progressive du parenchyme pulmonaire. Le TGF-β est un médiateur central : l’activation de sa signalisation module les phénotypes épithélial, endothélial et mésothélial et induit la transition des fibroblastes en myofibroblastes, entraînant une accumulation de la matrice extracellulaire (MEC). Ce processus mobilise à la fois les voies de signalisation canoniques (Smad) et non canoniques (MAPK, NF-κB). Le complexe cIAP1-TRAF2 ( cellular Inhibitor of Apoptosis 1 / TNF Receptor Associated Factor 2 ) est un régulateur intracellulaire bien établi des voies MAPK, NF-κB et de la réponse inflammatoire. Toutefois, sa contribution à la signalisation TGF-β et son rôle dans la FPI demeurent inexplorés. Les mécanismes d’action du complexe cIAP1-TRAF2 ont donc été étudiés dans ce contexte.

L’expression de cIAP1 a été analysée à partir de données transcriptomiques issues de la base Fibromine et de données scRNA-seq (GSE135893). Les mécanismes d’action du complexe cIAP1-TRAF2 dans la signalisation TGF-β ont été explorés dans les cellules A549 (adénocarcinome pulmonaire) par western blot, proximity ligation assay (PLA), pull-down, test d’interaction protéine-protéine in vitro. Un modèle murin de fibrose pulmonaire (C57BL/6) induite par la bléomycine a été utilisé.

L’analyse transcriptomique de l’expression des IAP dans des échantillons de patients atteints de FPI a montré une surexpression de cIAP1 dans les poumons malades par rapport à des témoins sains. L’analyse de données de scRNA-seq a révélé une expression accrue de cIAP1 dans les cellules épithéliales KRT5 ⁻ /KRT17 ⁺ et les fibroblastes HAS1 ^hi productrices de MEC. La délétion de cIAP1 ou de son partenaire TRAF2 bloque la différenciation médiée par le TGF-β des cellules épithéliales A549. Cette délétion retarde l’activation de la voie canonique Smad et inhibe l’activation des voies non canoniques NF-κB et MAPK. cIAP1 et TRAF2 sont recrutés au sein du complexe récepteur du TGF-β et sont nécessaires à l’organisation des plateformes de signalisation associées. cIAP1 interagit directement, via son domaine BIR3, avec la sous-unité TβR1/Alk5.

L’administration d’un antagoniste des IAP dégradant cIAP1 à des souris dont la fibrose pulmonaire a été induite par la bléomycine inhibe l’apparition de la maladie qu’il soit administré 2 jours après injection de bléomycine, ou 7 jours plus tard, lorsque la maladie est déjà installée.

Ces résultats identifient le complexe cIAP1–TRAF2 comme un régulateur clé de la signalisation TGF-β dans la FPI. Son inhibition ciblée représente une stratégie thérapeutique potentielle pour limiter la progression de la fibrose pulmonaire.