La dissémination mondiale d' Escherichia coli ST131, en particulier de souches multirésistantes et productrices de carbapénèmases, constitue un enjeu majeur de santé publique. Les traitements antibiotiques conventionnels montrent une efficacité limitée contre cette lignée à haut risque. La phagothérapie représente une alternative prometteuse grâce à sa spécificité et à son impact limité sur le microbiote. Toutefois, concevoir des traitements efficaces couvrant la diversité génétique du ST131 tout en limitant la sélection de résistances aux phages reste un défi. Dans ce contexte, nous avons développé une approche intégrant épidémiologie et prédiction des récepteurs afin de sélectionner des combinaisons de phages synergiques répondant à ces exigences.

Un panel de 190 isolats ST131, représentatif de la diversité phylogénétique et des profils de résistance de cette lignée, a été constitué à partir de données nationales de surveillance. L'activité de phages virulents isolés de l'environnement a été évaluée par spot test afin de déterminer leur spectre d'hôtes. Les génomes des phages ont été analysés pour prédire les récepteurs bactériens reconnus par homologie avec des phages de référence. Sur cette base, différentes combinaisons de phages prédites comme synergiques ont été testées en culture liquide. Une paire a ensuite été évaluée dans un modèle murin de décolonisation intestinale.

Les phages Tequatrovirus (TQV) ciblaient préférentiellement les isolats du clade A, tandis que les Vectrevirus (VCV) étaient plus actifs sur les clades C1-C2. Les analyses génomiques ont prédit que les TQV reconnaissaient la protéine Tsx, alors que les VCV ciblaient la capsule bactérienne, justifiant leur association. Des synergies ont en effet été observées in vitro pour toutes les combinaisons TQV-VCV testées. In vivo , une dose orale unique de la combinaison TQV-V1EC23 et VCV-V1EC44 a permis l'éradication de la colonisation intestinale par une souche ST131 résistantes aux carbapénèmes. D'autres analyses ont montré que la résistance à un phage augmentait systématiquement la sensibilité à l'autre, révélant des compromis évolutifs reproductibles in vitro et in vivo renforçant la robustesse du traitement.

Cette étude propose un cadre rationnel pour la conception de phagothérapies ciblées et résilientes, applicable à des pathogènes à haut risque tels qu' E. coli ST131, et soutient le développement d'une phagothérapie de précision en clinique.